Gesamtgenomsequenzierung vs. Gentests: Was ist der Unterschied?

Der Begriff „Gentests“ umfasst ein enormes Spektrum an Technologien – von Abstammungs-Kits für Verbraucher, die nur einen Bruchteil eines Prozents Ihrer DNA analysieren, bis hin zur klinischen Gesamtgenomsequenzierung, bei der die gesamte DNA untersucht wird. Dabei handelt es sich nicht um verschiedene Varianten desselben Verfahrens. Es sind grundlegend unterschiedliche Tests, die grundlegend unterschiedliche Fragen beantworten.

Zu verstehen, was jeder Test tatsächlich misst – und was er nicht erfasst –, ist für jeden unerlässlich, der auf der Grundlage genetischer Informationen Entscheidungen über seine Gesundheit trifft.

Was bei Gentests für Verbraucher tatsächlich untersucht wird

DNA-Tests für Verbraucher von Unternehmen wie 23andMe, AncestryDNA und MyHeritage nutzen eine Technologie namens Genotypisierung. Ein Genotypisierungs-Chip liest einen vorab ausgewählten Satz bekannter genetischer Marker aus – in der Regel zwischen 600.000 und 700.000 Positionen in Ihrem Genom. Das klingt nach viel, aber Ihr Genom enthält etwa 6,4 Milliarden Basenpaare. Ein Genotypisierungs-Chip liest weniger als 0,01 % Ihrer gesamten DNA aus.

Dieser Ansatz eignet sich gut für seinen vorgesehenen Zweck: die Identifizierung häufiger Varianten, die mit der Abstammung, bestimmten Merkmalen und einer kleinen Anzahl gut untersuchter Gesundheitszustände in Verbindung stehen. Er ist schnell, kostengünstig und für den Abgleich von Mustern auf Populationsebene ausreichend.

Was die Genotypisierung nicht leisten kann, ist das Erkennen von Varianten, die nicht vorab für die Aufnahme auf den Chip ausgewählt wurden. Dazu gehören:

• Seltene Varianten, von denen weniger als 1 % der Bevölkerung betroffen ist
• Bisher in genetischen Datenbanken nicht erfasste neue Varianten
• Strukturelle Varianten – große Insertionen, Deletionen oder Umlagerungen von DNA
• Varianten in nicht-kodierenden Bereichen zwischen Genen, die dennoch die Genregulation beeinflussen können
• Variationen in der Kopienzahl, die beeinflussen, wie viele Kopien eines Gens man in sich trägt

Für die klinische Entscheidungsfindung – insbesondere bei der Beurteilung des Risikos für erblich bedingten Krebs, der pharmakogenomischen Wirkung von Medikamenten oder seltener Erkrankungen – sind diese Wissenslücken von großer Bedeutung.

Was sind Reads bei der Gesamtgenomsequenzierung?

Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) verfolgt einen grundlegend anderen Ansatz. Anstatt eine vorab ausgewählte Liste von Positionen zu überprüfen, liest die WGS Ihr gesamtes Genom – alle 6,4 Milliarden Basenpaare, jedes Gen, jedes Intron, jede regulatorische Region, jede Position zwischen den Genen.

Bei einer 30-fachen Abdeckung – dem in der klinischen Diagnostik üblichen Standard – wird jede Position in Ihrem Genom im Durchschnitt 30 Mal gelesen. Diese Redundanz gewährleistet eine Genauigkeit von 99,98 % und ermöglicht den Nachweis von Varianten, für deren Erkennung kein gezielter Test entwickelt wurde.

Eine typische 30-fache Gesamtgenomsequenzierung identifiziert zwischen 4,6 und 5 Millionen Varianten pro Person. Dazu gehören Einzelnukleotidvarianten (SNVs), Insertionen und Deletionen (Indels), Kopienzahlvariationen (CNVs) sowie strukturelle Varianten. Die Rohdatendatei – Ihre vollständige genetische Aufzeichnung – ist etwa 100 GB groß.

Der klinische Unterschied

Der Unterschied zwischen Genotypisierung und Gesamtgenomsequenzierung ist nicht nur technischer Natur. Er hat direkte klinische Konsequenzen:

• Diagnostischer Ertrag: Bei Patienten mit seltenen Erkrankungen liegt der diagnostische Ertrag der Gesamtgenomsequenzierung (WGS) bei 25–50 %, im Vergleich zu etwa 10–15 % bei gezielten Panel-Tests und nahezu null bei Genotypisierungen für Verbraucher.
• BRCA-Untersuchungen: Bei Verbrauchertests wird auf eine Handvoll BRCA1/BRCA2-Gründermutationen geprüft. Bei der Gesamtgenomsequenzierung (WGS) werden die gesamten Gene sequenziert, wodurch Tausende potenziell pathogener Varianten erkannt werden.
• Pharmakogenomik: Mit der Gesamtgenomsequenzierung (WGS) lassen sich Varianten in allen Pharmakogenen gleichzeitig identifizieren, nicht nur in der Teilmenge, die auf einem Genotypisierungs-Chip enthalten ist.
• Zukunftssicherheit: Da bei der WGS Ihr gesamtes Genom erfasst wird, können Ihre Daten erneut analysiert werden, sobald neue Zusammenhänge zwischen Varianten und Krankheiten entdeckt werden – ohne dass ein neuer Test erforderlich ist.

Wie sieht es mit klinischen Panel-Tests aus?

Zwischen der Genotypisierung für Verbraucher und der Gesamtgenomsequenzierung gibt es klinische Panel-Tests (auch als gezielte Genpanels oder klinische Exomsequenzierung bezeichnet). Diese werden von Ärzten angeordnet und konzentrieren sich auf eine definierte Gruppe von Genen, die für eine bestimmte Erkrankung oder Kategorie relevant sind – so könnte beispielsweise ein Panel für erblichen Krebs 50 bis 100 Gene sequenzieren, die mit einer Krebsveranlagung in Verbindung stehen.

Panel-Tests sind klinisch validiert und weit verbreitet. Ihre Einschränkung liegt in ihrem Umfang: Sie untersuchen nur die im Panel enthaltenen Gene. Befindet sich Ihre Variante in einem Gen, das nicht im Panel enthalten ist, wird sie nicht erkannt. Patienten, die bei einem Panel-Test ein negatives Ergebnis erhalten, können dennoch klinisch relevante Varianten in sich tragen, die eine Gesamtgenomsequenzierung aufdecken würde.

Zudem sind Panel-Tests auf eine bestimmte klinische Fragestellung ausgerichtet. Wenn sich Ihr Gesundheitszustand ändert – oder wenn Sie Ihr Genom in mehreren Bereichen (Kardiologie, Neurologie, Pharmakogenomik, Onkologie) untersuchen lassen möchten – benötigen Sie mehrere separate Panel-Tests. Die Gesamtgenomsequenzierung beantwortet all diese Fragen mit einem einzigen Test.

Der Vorteil der Beständigkeit

Der vielleicht am meisten unterschätzte Unterschied besteht darin, was nach dem Test geschieht. Das Ergebnis einer Genotypisierung für Verbraucher ist statisch – es gibt Auskunft über die Marker, die an dem Tag überprüft wurden, an dem der Chip entwickelt wurde. Auch wenn sich die Wissenschaft weiterentwickelt, werden Ihre Ergebnisse nicht aktualisiert.

Die Daten der Gesamtgenomsequenzierung liegen vollständig vor. Da Ihr gesamtes Genom sequenziert wurde, kann es immer wieder anhand aktualisierter Datenbanken neu analysiert werden, sobald neue Zusammenhänge zwischen Varianten und Krankheiten veröffentlicht werden. Dante Labs bietet automatische Berichtsaktualisierungen über das Genome Manager-Portal an – das bedeutet, dass Ihre über 200 klinischen Berichte mit der Zeit an Wert gewinnen, statt an Wert zu verlieren.

Dies ist das Hauptargument für eine einmalige, umfassende Sequenzierung: Ihr Genom verändert sich nicht. Die Wissenschaft, die es interpretiert, tut dies jedoch. Ein vollständiger Datensatz stellt sicher, dass Sie von jeder zukünftigen Entdeckung profitieren, ohne dass ein neuer Test erforderlich ist.

Welcher Test ist der richtige für Sie?

Die Antwort hängt davon ab, was du lernen möchtest:

• Abstammung und Merkmale: Eine Genotypisierung für Verbraucher reicht aus.
• Konkrete klinische Fragestellung unter ärztlicher Aufsicht: Ein gezielter Panel-Test ist angemessen, wenn er von Ihrem Arzt für eine bestimmte Erkrankung angeordnet wird.
• Ein umfassendes genetisches Profil für aktuelle und zukünftige Gesundheitsentscheidungen: Die Gesamtgenomsequenzierung liefert den vollständigen Datensatz – ein einziger Test, der jedes Gen, jede Variante und jede Erkrankung abdeckt, mit lebenslanger Nachuntersuchung.

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