Pharmakogenomik: Wie Ihre DNA bestimmt, welche Medikamente wirken

Jedes Jahr führen unerwünschte Arzneimittelwirkungen allein in den Vereinigten Staaten zu schätzungsweise 2 Millionen Krankenhausaufenthalten und 100.000 Todesfällen. Viele dieser Reaktionen sind nicht unvorhersehbar – sie sind das Ergebnis der Verschreibung von Standarddosen von Medikamenten an Patienten, deren genetische Veranlagung diese Medikamente anders verarbeitet.

Die Pharmakogenomik – die Erforschung der Auswirkungen genetischer Variationen auf das Ansprechen auf Medikamente – ist die Wissenschaft davon, dem richtigen Patienten das richtige Medikament in der richtigen Dosierung zu verabreichen. Sie ist eine der am ehesten umsetzbaren Anwendungen genomischer Daten.

Warum wirkt dasselbe Medikament bei verschiedenen Menschen unterschiedlich?

Die meisten Medikamente werden von einer Familie von Leberenzymen namens Cytochrom P450 (CYP450) abgebaut. Ihre DNA bestimmt, wie aktiv diese Enzyme sind. Je nach Ihren genetischen Varianten können Sie ein bestimmtes Medikament wie folgt abbauen:

• Normal (schneller Metabolisierer) – das Medikament wirkt bei Standarddosierungen wie erwartet
• Zu langsam (schlechter Metabolisierer) – das Medikament reichert sich bis zu gefährlichen Konzentrationen an und verursacht Toxizität oder schwere Nebenwirkungen
• Zu schnell (ultraschneller Metabolisierer) – das Medikament wird abgebaut, bevor es seine Wirkung entfalten kann, was zu einem Therapieversagen führt
• Leicht vermindert (intermediärer Metabolisierer) – eine Dosisanpassung kann erforderlich sein

Bei Medikamenten mit einem engen therapeutischen Spielraum – bei denen der Unterschied zwischen einer wirksamen Dosis und einer toxischen Dosis gering ist – können diese genetischen Unterschiede den Unterschied zwischen Heilung und Schädigung ausmachen.

Medikamente, die am stärksten von der Pharmakogenomik beeinflusst werden

Die FDA hat die Beipackzettel von mehr als 300 Medikamenten um pharmakogenomische Informationen ergänzt. Zu den klinisch relevantesten gehören:

• Clopidogrel (Plavix): Wird zur Vorbeugung von Blutgerinnseln nach Herzinfarkten und Stentimplantationen eingesetzt. Etwa 30 % der Patienten weisen CYP2C19-Varianten auf, die die Wirksamkeit des Medikaments beeinträchtigen und das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen.
• Warfarin: Ein Blutverdünner, dessen Dosierung stark von Varianten der Gene CYP2C9 und VKORC1 beeinflusst wird. Eine genetisch gestützte Dosierung senkt das Risiko sowohl einer unzureichenden als auch einer übermäßigen Gerinnungshemmung erheblich.
• Codein: Wird durch CYP2D6 zu Morphin abgebaut. Bei Personen mit extrem schnellem Stoffwechsel kann Codein zu gefährlich hohen Morphinwerten führen – ein besonderes Risiko für Kinder. Die FDA hat eine Black-Box-Warnung für diese Wechselwirkung herausgegeben.
• Statine (Simvastatin): SLCO1B1-Varianten erhöhen das Risiko einer durch Statine verursachten Myopathie. Patienten mit dieser Variante benötigen möglicherweise ein alternatives Statin oder eine reduzierte Dosis.
• Antidepressiva (SSRI): Varianten der Enzyme CYP2D6 und CYP2C19 beeinflussen den Stoffwechsel häufig verschriebener Antidepressiva wie Sertralin, Fluoxetin und Escitalopram. Eine Dosisanpassung auf der Grundlage des Metabolisierungsstatus kann die Wirksamkeit verbessern und Nebenwirkungen verringern.
• Tamoxifen: Wird zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt. Patienten mit einer schwachen CYP2D6-Metabolisierung können Tamoxifen möglicherweise nicht in seine aktive Form umwandeln, was dessen Wirksamkeit beeinträchtigen könnte.

Was ein pharmakogenomischer Bericht enthält

Ein pharmakogenomischer Bericht von Dante Labs ermittelt Ihren Metabolisierungsstatus in Bezug auf wichtige Cytochrom-P450-Gene und andere Pharmakogene. Für jedes Gen enthält der Bericht folgende Angaben:

• Ihr Diplotyp – die Kombination der Varianten, die Sie auf beiden Kopien des Gens tragen
• Ihr vorhergesagter Stoffwechselphänotyp (schlechter, intermediärer, normaler, schneller, ultraschneller)
• Eine Liste der betroffenen Medikamente mit Hinweisen zu den klinischen Auswirkungen
• Verweise auf die Leitlinien des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) — der Goldstandard für pharmakogenomische Dosierungsempfehlungen

Der Bericht ist für Ärzte bestimmt. Er enthält keine Empfehlung, Ihre Medikamente zu ändern – er liefert Ihrem Arzt die genetischen Informationen, die er benötigt, um fundiertere Entscheidungen bei der Verschreibung zu treffen.

Warum WGS besser ist als eigenständige PGx-Panels

Einzelne pharmakogenomische Panels untersuchen in der Regel 10 bis 20 Gene. Dies ist zwar nützlich, aber begrenzt. Bei der Gesamtgenomsequenzierung werden alle pharmakogenen Gene gleichzeitig erfasst – einschließlich seltener Varianten, die möglicherweise nicht in einem Standardpanel enthalten sind.

Noch wichtiger ist, dass die WGS einen vollständigen genetischen Datensatz liefert. Sollte nach Ihrem Test eine neue Wechselwirkung zwischen Medikament und Gen entdeckt werden, können Ihre Dante-Genomdaten erneut analysiert werden, um nach der entsprechenden Variante zu suchen – ohne dass ein neuer Test erforderlich ist. Einzelne Testpanels können nur Aufschluss über die Gene geben, auf deren Untersuchung sie ausgelegt sind.

Ein praktisches Beispiel

Ein 45-jähriger Patient erhält einen Koronarstent und Clopidogrel – die Standardtherapie zur Thrombozytenaggregationshemmung – verschrieben. Sechs Monate später erleidet er ein weiteres kardiales Ereignis. Eine Analyse nach dem Ereignis zeigt, dass er ein CYP2C19-Schemetabolisierer ist – was bedeutet, dass Clopidogrel in seinem Körper nie wirksam aktiviert wurde. Er wird auf Prasugrel umgestellt, ein alternatives Thrombozytenaggregationshemmer, das keine CYP2C19-Aktivierung erfordert.

Wäre das pharmakogenomische Profil des Patienten vor der Erstverschreibung bekannt gewesen, hätte das alternative Medikament von Anfang an verschrieben werden können – wodurch das zweite kardiale Ereignis möglicherweise gänzlich verhindert worden wäre.

Das ist kein hypothetisches Szenario. So etwas passiert täglich auf kardiologischen Stationen weltweit.

Das Fazit

Die Pharmakogenomik ist keine Zukunftsmusik. Sie ist aktuell, evidenzbasiert und wird von führenden medizinischen Organisationen unterstützt. Die Daten befinden sich bereits in Ihrem Genom – die Frage ist nur, ob sie bereits entschlüsselt wurden.

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