BRCA, Lynch und darüber hinaus: Was die genetische Krebsvorsorge tatsächlich aufzeigt

Etwa 5–10 % aller Krebserkrankungen sind erblich bedingt – verursacht durch vererbte Genmutationen, die das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung bestimmter Krebsarten erheblich erhöhen. Für Menschen, die diese Mutationen in sich tragen, kann der Unterschied zwischen Wissen und Nichtwissen den Unterschied zwischen einer Früherkennung und einer Diagnose im Spätstadium ausmachen.

Was „erblich bedingter Krebs“ bedeutet

Die meisten Krebserkrankungen treten sporadisch auf – sie entstehen durch erworbene Mutationen, die sich im Laufe des Lebens aufgrund von Umweltfaktoren, Alterung und zufälligen Replikationsfehlern ansammeln. Erblich bedingte Krebserkrankungen sind anders. Sie werden durch Keimbahnmutationen verursacht – Varianten, die von Geburt an in jeder Zelle des Körpers vorhanden sind und von einem oder beiden Elternteilen vererbt werden.

Eine erbliche Krebsmutation zu tragen bedeutet nicht, dass Sie an Krebs erkranken werden. Es bedeutet, dass Ihr Grundrisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung deutlich erhöht ist. Mit diesem Wissen geht die Möglichkeit einher, entsprechend zu handeln: verstärkte Überwachung, frühzeitigere Vorsorgeuntersuchungen, risikomindernde Maßnahmen und eine fundierte Familienplanung.

Die wichtigsten erblichen Krebserkrankungen

Zwar wurden Dutzende erblicher Krebserkrankungen identifiziert, doch sind einige wenige für den Großteil der erblichen Krebsfälle verantwortlich:

• BRCA1 / BRCA2 (Hereditäres Brust- und Eierstockkrebs-Syndrom): Frauen mit pathogenen BRCA1-Varianten haben ein lebenslanges Brustkrebsrisiko von 55–72 % und ein Risiko von 39–44 % für Eierstockkrebs. BRCA2-Varianten sind mit einem Brustkrebsrisiko von 45–69 % und einem Eierstockkrebsrisiko von 11–17 % verbunden. Männer mit BRCA2-Mutationen haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Prostata- und Brustkrebs.
• Lynch-Syndrom (hereditäre nicht-polypöse Darmkrebserkrankung): Verursacht durch Mutationen in Mismatch-Reparatur-Genen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Träger des Lynch-Syndroms haben ein bis zu 80-prozentiges Lebenszeitrisiko für Darmkrebs und ein deutlich erhöhtes Risiko für Gebärmutter-, Eierstock-, Magen- und Harnwegskrebs.
• Li-Fraumeni-Syndrom (TP53): Eines der Krebsprädispositionssyndrome mit der höchsten Penetranz. Träger einer TP53-Mutation haben ein lebenslanges Krebsrisiko von nahezu 100 %, wobei ein frühes Auftreten und multiple Primärtumoren häufig sind.
• CHEK2: Varianten mit mäßiger Penetranz, die mit einem 2- bis 3-fach erhöhten Risiko für Brustkrebs sowie einem erhöhten Risiko für Darm- und Prostatakrebs verbunden sind.
• Cowden-Syndrom (PTEN): Verbunden mit einem erhöhten Risiko für Brust-, Schilddrüsen-, Gebärmutter- und Darmkrebs sowie charakteristischen gutartigen Merkmalen.

Was Verbrauchertests übersehen

DNA-Tests für Verbraucher von Unternehmen wie 23andMe untersuchen eine kleine Anzahl spezifischer BRCA1/BRCA2- Mutationen – in der Regel die drei Gründermutationen der aschkenasischen Juden. Dies deckt etwa 2 % aller bekannten pathogenen BRCA-Varianten ab. Ein negatives Ergebnis eines Verbrauchertests bedeutet nicht, dass Sie keine BRCA-Mutation in sich tragen – es bedeutet lediglich, dass Sie keine der drei getesteten Mutationen in sich tragen.

Diese Unterscheidung ist von entscheidender Bedeutung. Studien haben gezeigt, dass BRCA-Tests für Laien die überwiegende Mehrheit der Träger nicht erkennen, insbesondere in nicht-aschkenasischen Bevölkerungsgruppen. Patienten, die ein „negatives“ Ergebnis eines Laientests erhalten, könnten fälschlicherweise annehmen, dass sie keinem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, was möglicherweise die Durchführung geeigneter klinischer Vorsorgeuntersuchungen verzögert.

Was umfasst die Gesamtgenomsequenzierung?

Bei der Gesamtgenomsequenzierung wird die vollständige Sequenz jedes Krebsprädispositionsgens entschlüsselt – nicht nur eine Handvoll bekannter Mutationen. Allein bei BRCA1 und BRCA2 kann die Gesamtgenomsequenzierung Tausende möglicher Varianten nachweisen, darunter:

• Punktmutationen (Veränderungen einzelner Nukleotide)
• Kleine Insertionen und Deletionen (Rahmenverschiebungen)
• Umfangreiche strukturelle Umgestaltungen
• Tief im Intron liegende Varianten, die das Genspleißen beeinflussen

Über BRCA hinaus untersucht die Gesamtgenomsequenzierung von Dante Labs in einem einzigen Test Varianten in allen klinisch relevanten erblichen Krebsgenen – darunter Gene des Lynch-Syndroms, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN und Dutzende weitere.

Die familiäre Dimension

Vererbte Krebsmutationen sind per Definition familiär bedingt. Wird bei einem Familienmitglied eine pathogene Variante festgestellt, besteht bei jedem Verwandten ersten Grades eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, dass er dieselbe Mutation in sich trägt.

Dies eröffnet die Möglichkeit eines kaskadierenden Screenings. Eine einzige Gesamtgenomsequenzierung kann eine Variante identifizieren, die gezielte Tests bei Eltern, Geschwistern und Kindern ermöglicht – wodurch Träger potenziell erkannt werden können, bevor sie Symptome entwickeln, und eine frühzeitige Intervention ermöglicht wird.

Für Familien mit einer ausgeprägten Krebsanamnese – mehrere betroffene Verwandte, Krebserkrankungen in jungen Jahren, seltene Krebsarten – sind Gentests keine Option. Sie gehören zum klinischen Standard der Versorgung, wie er in den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfohlen wird.

Was tun bei einem positiven Ergebnis?

Ein positives Ergebnis der genetischen Krebsuntersuchung ist keine Diagnose. Es handelt sich um verwertbare Risikoinformationen, die die Erstellung eines personalisierten Behandlungsplans ermöglichen:

• Verstärkte Vorsorge: Frühzeitigere und häufigere Vorsorgeuntersuchungen (z. B. jährliche Brust-MRT für BRCA-Trägerinnen ab dem 25. Lebensjahr)
• Risikomindernde Operationen: Eine prophylaktische Mastektomie oder Oophorektomie senkt das Brust- und Eierstockkrebsrisiko bei Hochrisikoträgerinnen um 90–95 %
• Chemoprävention: Medikamente wie Tamoxifen können das Brustkrebsrisiko bei bestimmten Personen mit erhöhtem Risiko senken
• Fundierte Familienplanung: Präimplantationsdiagnostik (PID) kann die Weitergabe von Varianten mit hoher Penetranz an die nächste Generation verhindern
• Zugang zu klinischen Studien: Viele zielgerichtete Krebstherapien (z. B. PARP-Inhibitoren bei BRCA-positiven Krebserkrankungen) setzen einen bestätigten genetischen Status voraus

Das Fazit

Bei der genetischen Krebsvorsorge geht es nicht darum, die Zukunft vorherzusagen. Es geht darum, die Informationen zu haben, die nötig sind, um sie zu verändern. Die Mutationen sind bereits in Ihrem Genom vorhanden – die Frage ist nur, ob Sie davon wissen.

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