5-fluorouracil-toksicitet — DPYD-varianter, der kan forvandle normale kemoterapidoser til livstruende overdoser, skal nu ifølge Det Europæiske Lægemiddelagentur screenes for inden behandlingsstart.
Hele genomsekventering identificerer alle DPYD-varianter – herunder de sjældne alleler, der ligger uden for det standardpanel på fire varianter – og giver dermed den komplette genotype, der er nødvendig for at forebygge fluoropyrimidin-toksicitet inden den første kemoterapibehandling.
5-fluorouracil-toksicitet — DPYD
5-fluorouracil (5-FU) og dets orale prodrug capecitabin er blandt de mest udbredte kemoterapeutiske midler på verdensplan og udgør rygraden i behandlingsregimer mod kræft i tyktarmen, maven, bugspytkirtlen, brystet samt hoved- og halsområdet. Mere end 2 millioner patienter modtager årligt fluoropyrimidinbaseret kemoterapi. Dihydropyrimidin-dehydrogenase (DPD), der kodes af DPYD-genet, er ansvarlig for det hastighedsbegrænsende trin i fluoropyrimidin-katabolismen — det nedbryder over 80 % af det indgivne 5-FU. Patienter med delvis eller fuldstændig DPD-mangel kan ikke udskille 5-FU i normal hastighed, hvilket resulterer i langvarig eksponering for cytotoksiske lægemiddelkoncentrationer.
DPYD-mangel forårsager alvorlig og potentielt livstruende fluoropyrimidin-toksicitet, herunder neutropeni af grad 3-4, alvorlig mukositis, hånd-fod-syndrom, diarré og, i de mest alvorlige tilfælde, sepsis, multiorgansvigt og død. Ca. 3-8 % af den generelle befolkning bærer mindst én DPYD-variant, der er forbundet med nedsat DPD-aktivitet. Komplet DPD-mangel (homozygot eller sammensat heterozygot for funktionsnedsættende varianter) er sjælden (~0,1 %), men medfører en dødelighed på over 10 % ved behandling med standarddoser af fluoropyrimidin. Fire DPYD-varianter tegner sig for størstedelen af klinisk signifikant DPD-mangel: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) og c.1236G>A/HapB3.
Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har fra og med 2020 indført krav om DPYD-genotypebestemmelse før behandling for alle patienter, der modtager fluoropyrimidin-kemoterapi, og anbefaler som minimum test for de fire ovennævnte varianter med en dosisreduktion på 25–50 % for heterozygote bærere og undgåelse af fluoropyrimidiner ved fuldstændig DPD-mangel. CPIC- og DPWG-retningslinjerne (niveau A) indeholder detaljerede anbefalinger vedrørende oversættelse fra genotype til fænotype samt dosering. På trods af den kliniske dokumentation og de lovgivningsmæssige krav er implementeringen af DPYD-test før behandling fortsat inkonsekvent — især i USA, hvor det anbefales, men ikke er et generelt krav.
Der er dokumenteret over 30 DPYD-varianter med nedsat funktion. Det standardiserede DPYD-panel med fire varianter dækker ca. 50–80 % af de klinisk signifikante tilfælde af DPD-mangel; de resterende tilfælde skyldes sjældne varianter, der kun kan påvises ved hjælp af fuldstændig gensekventering.
Standard-DPYD-paneler tester for fire varianter, der kun forklarer 50–80 % af de klinisk signifikante tilfælde af DPD-mangel. Sjældne DPYD-varianter, der forårsager alvorlig toksicitet, findes i alle populationer og kræver fuldstændig gensekventering for at blive påvist.
Det standardpanel, der består af fire varianter, overser en betydelig andel af patienter med DPD-mangel
Flere undersøgelser har dokumenteret tilfælde af patienter, der oplevede alvorlig fluoropyrimidin-toksicitet, selvom de testede negativt på standardpaneler med fire DPYD-varianter. En hollandsk undersøgelse af dødsfald relateret til fluoropyrimidin viste, at ca. 30–50 % af patienterne med dødelig toksicitet var negative for de fire standardvarianter – de bar sjældne DPYD-varianter, der ikke indgik i standardpanelet. Over 30 DPYD-kodende varianter med nedsat eller manglende enzymaktivitet er blevet karakteriseret; mange er populationsspecifikke og forekommer med en frekvens, der er for lav til at blive inkluderet i paneler med fast indhold, men høj nok til at udgøre en betydelig andel af alvorlige toksicitetshændelser på populationsniveau. Komplet DPYD-sekventering ved hjælp af helgenomanalyse fanger alle disse.
DPYD-resultatet skal foreligge inden den første kemoterapidosis – ikke efter at der er opstået bivirkninger
Fluoropyrimidin-toksicitet hos patienter med DPD-mangel viser sig typisk i løbet af den første behandlingscyklus. Når der først er opstået alvorlig toksicitet, kan den kliniske skade – neutropenisk sepsis, alvorlig mukositis, dødsfald som følge af toksicitet – ikke vendes ved dosisreduktion i efterfølgende cyklusser. DPYD-genotypning før behandlingen gør det muligt at foretage en prospektiv dosisjustering, inden der sker nogen eksponering for lægemidlet. For bærere af de fire standardvarianter anbefaler CPIC en dosisreduktion på 25-50 % med efterfølgende dosistitrering baseret på tolerabilitet; for patienter med fuldstændig DPD-mangel er fluoropyrimidiner fuldstændig kontraindiceret, og der skal vælges alternative midler. At have den komplette DPYD-genotype i journalen, inden planlægningen af onkologisk behandling påbegyndes, gør det muligt at træffe disse kritiske beslutninger.
Hele dit DNA (ikke kun en del af det)
Traditionelle genetiske test undersøger kun et begrænset antal gener og overser dermed størstedelen af dit genom. Vi sekventerer hele dit genom – hvert eneste gen og alle områder mellem generne.
Omfattende indsigt og specialiserede rapporter
Letlæselig og med svar, som du og din læge kan handle ud fra. Ikke en fil, der skal fortolkes — over 200 kliniske rapporter, sorteret efter kategori.
Din test bliver mere værdifuld for hvert år, der går
Dit DNA ændrer sig ikke, men udviklingen inden for genomforskning går hurtigere og hurtigere. Hver måned opdages der nye sammenhænge mellem varianter og sygdomme. Vi validerer disse fund og opdaterer dine rapporter automatisk. Din test bliver mere værdifuld for hvert år, der går.
De resultater, lægerne opnår i de sværeste tilfælde.
Fyrre års usikkerhed. Én test.
En patient havde i årtier været en del af det britiske sundhedsvæsen uden at have fået en diagnose. Data fra Dante, som blev godkendt af de kliniske teams ved NHS på Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, afslørede Noonan-syndrom og en RUNX1-variant forbundet med leukæmi, som hidtil var gået ubemærket hen. Efter 40 år fik de endelig et svar.
En grundig gennemlæsning giver et fuldstændigt billede.
En patient henvendte sig til Dante for at få undersøgt periodisk lammelse. En analyse af det komplette genom afslørede et samtidig arveligt hjerteproblem – Brugada-syndrom – som patientens læge bekræftede ved hjælp af et EKG. Resultatet forklarede også et familiemedlems uafklarede hjerteproblemer. Én test. Alle svarene lå der.
Sekventeret i 2019. Dataene blev behandlet i 2021.
Jennifer fik sekventeret sit genom hos Dante to år før hun fik diagnosen brystkræft. Da behandlingen gik i gang, viste Dantes farmakogenomiske data, at den kemoterapi, hun havde fået ordineret, ville medføre alvorlige bivirkninger. Hendes læge valgte et alternativ — og hun kunne påbegynde en effektiv behandling fra første dag.
Ethvert spørgsmål om genetik fortjener et uddybende svar.
Uanset om du leder efter svar i dag eller vil passe på dit helbred i fremtiden, er en fuldstændig kortlægning af hele dit genom det eneste sted at starte.
Det ligger til familien. Nu kan du finde ud af, om det ligger i dine gener.
Dit genom indeholder arvelige variationer, der er forbundet med sygdomme som hjertesygdomme, kræft og neurologiske lidelser. Vi analyserer dem alle – med den kliniske dybde, der giver resultaterne mening.
Læs mere →Når de traditionelle laboratorieundersøgelser viser, at alt er i orden. Og du ved, at det ikke er tilfældet.
Standarddiagnostiske tests undersøger for et på forhånd udvalgt sæt svar. Vi sekventerer hele dit DNA — herunder dele, som ingen test er udviklet til at undersøge. Hvis svaret findes i dit genom, hjælper vi dig med at finde det.
Læs mere →Din diagnose er måske korrekt. Din behandlingsplan er måske ufuldstændig.
Dine gener afgør, hvilke behandlinger der har størst chance for at virke – og hvilke der ikke har. Vi giver din læge de nødvendige redskaber og indsigter til at udarbejde din behandlingsplan.
Læs mere →Du vil gerne vide det, før noget tvinger dig til at stille spørgsmålet.
Nogle mennesker venter ikke på en diagnose eller en familiehistorie, før de handler. Hele genomsekventering giver dig det fulde genetiske billede allerede nu – så du og din læge kan træffe velinformerede beslutninger, før situationen bliver akut.
Læs mere →Du har allerede taget en DNA-test. Her er det, den ikke kunne fortælle dig.
De fleste DNA-test til forbrugere analyserer mindre end 0,1 % af dit genom. Vi analyserer det hele.
Læs mere →Resultater i klinisk kvalitet. Valgt af privatpersoner og anbefalet af læger til de mest komplicerede tilfælde.
Dante Genome Test hjalp specialisterne på et britisk akut- og akuthospital med at diagnosticere Noonan-syndrom samt en sjælden genetisk variant forbundet med leukæmi, som hidtil var forblevet uopdaget. Dette resultat ændrede den medicinske behandling af patienten.
Godkendt af og offentliggjort i
Ofte stillede spørgsmål om helgenomsekventering.
Hvad er forskellen mellem helgenomsekventering og en målrettet gentest?
Målrettede genetiske tests – herunder standardpaneler for arvelig kræft – screener en foruddefineret liste over kendte varianter i et specifikt sæt gener. De er udviklet til at finde det, man allerede ved, man skal lede efter. Hele genomsekventering kortlægger hele dit genom: alle 6 milliarder basepar, hvert eneste gen, hvert område mellem generne. En Mayo Clinic-undersøgelse offentliggjort i JAMA Oncology fandt, at standardretningslinjer for testning overså mere end halvdelen af patienterne med arvelige kræftmutationer. Genometesten har ikke en fast liste.
Hvad får jeg, når mine resultater er klar?
Dit Dante-genom leverer over 200 lægevenlige rapporter, der er inddelt efter kliniske kategorier – arvelig kræft, hjertesygdomme, sjældne sygdomme, farmakogenomik, bærerstatus og meget mere. Rapporterne leveres til din sikre Genome Manager og er formateret til direkte klinisk brug. Dine genomdata gemmes permanent og genanalyseres automatisk i takt med den videnskabelige udvikling.
Hvad sker der, hvis der findes en klinisk signifikant variant?
Hvis der identificeres en patogen eller sandsynligvis patogen variant, vil denne blive tydeligt markeret i din lægevenlige rapport sammen med den kliniske kontekst, offentliggjorte forskningsresultater og anbefalede næste skridt. Vi anbefaler, at du deler alle klinisk relevante fund med din læge eller en genetisk rådgiver, som kan vejlede dig i beslutninger om opfølgning, risikoreduktion eller kaskadetestning af familiemedlemmer.
Hvordan adskiller dette sig fra en DNA-test til forbrugere som 23andMe eller AncestryDNA?
DNA-test til forbrugere bruger genotypningschips, der kun læser mindre end 0,1 % af dit genom – et meget begrænset, forudvalgt sæt af almindelige varianter. De er optimeret til slægtsforskning og egenskaber på populationsniveau, ikke til kliniske genetiske fund. Dante Genome Test sekventerer 100 % af dit genom med 30X dækning, den samme standard, der anvendes i kliniske diagnostiske sammenhænge. De to test kan ikke sammenlignes med hensyn til omfang, metodologi eller klinisk nytteværdi.
Hvor lang tid tager det at få resultaterne, og hvordan leveres de?
Dit prøvetagningssæt afsendes inden for 48 timer efter bestillingen. Når din prøve ankommer til vores CLIA-certificerede laboratorium, tager sekventering og analyse 6–8 uger. Resultaterne leveres sikkert til din Genome Manager, hvor du kan få adgang til dine rapporter, dele dem med din læge og modtage automatiske opdateringer, når nye fund valideres i forhold til dit genom.
Vi samarbejder med patientorganisationer over hele verden.
Dante Labs samarbejder med patientorganisationer af enhver størrelse — inden for 5-fluorouracil-toksicitet — DPYD og andre sygdomme, både sjældne og almindelige. Vi støtter organisationer i alle lande, herunder virtuelle patientorganisationer.
Vi kan tilbyde skræddersyede rapporter, grupperabatter og pakker, der er tilpasset jeres medlemmer. Kontakt os via formularen, så vender vi tilbage inden for to hverdage.
- Skræddersyede genomrapporter til dine medlemmer
- Grupperabatter og skræddersyede pakker
- Ethvert land — herunder virtuelle grupper
- Sjældne og almindelige lidelser, der er omfattet
Beskeden er modtaget.
Vi vender tilbage inden for 2 hverdage. Hvis du ønsker at kontakte os direkte: hello@dantelabs.com
En test.
Et helt livs svar.
Et sæt, der sendes hjem til dig. Hele dit genom sekventeres efter den kliniske standard, der anvendes til diagnostiske beslutninger. Over 200 lægefaglige rapporter leveres til din Genome Manager inden for 6–8 uger — de er permanente og opdateres i takt med den videnskabelige udvikling.
Afsendes inden for 48 timer · Leveringstid: 6–8 uger
