Gå til indhold
Brug dine HSA- eller FSA-midler

Tilstandsrapport · Neurologiske

Dravet-syndrom

Helgenomsekventering læser hele SCN1A-genets sekvens, opdager mosaiske og dybe intronvarianter, der forårsager Dravet-syndrom hos patienter uden genetisk afklaring, og identificerer de farmakogenomiske kontraindikationer, der afgør, hvilke lægemidler der kan og ikke kan anvendes sikkert.

En tilstandsrapport undersøger sjældne varianter, der er kendt for at forårsage de tilstande, rapporten dækker.

Inkluderet i hvert kit

Fra 449 $Gratis forsendelse · Resultater på 6–8 uger

Bestil min Genome Test

Om denne condition

En alvorlig form for epilepsi, der begynder i spædbarnsalderen og kendetegnes ved hyppige, langvarige anfald, som ofte udløses af feber, og er forbundet med udviklingsforsinkelser.

Dravet-syndrom (DS), tidligere kaldet svær myoklonisk epilepsi i spædbarnsalderen (SMEI), er en svær udviklings- og epileptisk encefalopati med debut i det første leveår, typisk hos et tidligere raskt spædbarn. Tilstanden kendetegnes ved længerevarende febrile og afebrile anfald (ofte klonisk eller hemiklonisk), efterfølgende polymorfe anfaldstyper (myoklonske, absence- og fokale anfald) og progressiv udviklingsforsinkelse, der begynder i andet leveår. Dravet-syndrom forekommer med en prævalens i befolkningen på cirka 1 ud af 15.000-22.000 fødsler og står for cirka 3-8 % af epilepsier med debut i de første tre leveår.

Patogene eller sandsynligvis patogene SCN1A-varianter findes hos cirka 70-85 % af patienter, der opfylder de kliniske diagnostiske kriterier for Dravet-syndrom. SCN1A koder for Nav1.1-alfasubenheden af spændingsafhængige natriumkanaler, som er afgørende for de hæmmende interneuroners funktion. Tab af funktion forstyrrer affyringen i GABAerge interneuroner og fører til kortikal disinhibition og hyperexcitabilitet. Cirka 95 % af de patogene SCN1A-varianter ved Dravet-syndrom er de novo (ikke arvet fra en forælder). Patogene variantTyper omfatter trunkerende varianter (nonsense, frameshift; cirka 40 %), splejsningsvarianter og missense-varianter (cirka 40 %); store deletioner eller duplikationer udgør cirka 2-3 % og kræver analyse for kopiantalsvarianter for at blive opdaget.

SCN1A-genotypen har direkte og livsvigtige farmakogenomiske konsekvenser. Anfaldsmedicin, der blokerer natriumkanaler (herunder lamotrigin, carbamazepin, oxcarbazepin, phenytoin og vigabatrin), forværrer anfaldskontrollen og kan udløse epileptisk encefalopati hos SCN1A-positive patienter ved yderligere at reducere Nav1.1-funktionen i hæmmende interneuroner. Denne kontraindikation gælder uanset den specifikke variantype. Behandlinger med dokumenteret virkning ved Dravet-syndrom omfatter valproat, clobazam, topiramat, stiripentol og (hos egnede patienter) fenfluramin og cannabidiol (Epidiolex). En uafklaret eller fejlattribueret diagnose betyder, at de forkerte lægemidler kan blive ordineret i det kritiske tidsrum, hvor valget af lægemiddel har størst betydning for det langsigtede udviklingsforløb.

Cirka 15-30 % af patienter med en klinisk diagnose af Dravet-syndrom er SCN1A-negative ved standard panelundersøgelse. En del af disse bærer dybe intronvarianter, mosaiske eller strukturelle SCN1A-varianter, som kan påvises ved helgenomsekventering.

Den tilstand, vi analyserer

Autosomal dominant

Dravet-syndrom er en kanalopati med epilepsi, der debuterer i det første leveår, typisk i 4.-5. levemåned, og kendetegnes ved status epilepticus og en række lægemiddelresistente anfald, ofte fremkaldt af feber. Det optræder hos tidligere raske børn og fører ofte til kognitiv og motorisk svækkelse. Dravet adskiller sig fra andre kanalopatier ved oftest at skyldes en mutation i SCN1A.

Hvad en diagnose ændrer

Valproat, clobazam, topiramat, stiripentol; fenfluramin (Fintepla) og cannabidiol (Epidiolex) ved lægemiddelresistente tilfælde; natriumkanalblokkere (lamotrigin, carbamazepin, oxcarbazepin) er KONTRAINDICEREDE hos SCN1A-positive patienter

Analyserede gener

Også kendt som

Dravet; DS; severe myoclonic epilepsy of infancy; SME; SMEB

MONDO:0100135MedGen 148243

Hvorfor helgenomsekventering

Standardpaneler til epilepsi registrerer kodende SCN1A-varianter. De overser mosaikmutationer, dybe intronvarianter i splejsning og store strukturelle omlejringer, som tegner sig for en klinisk betydelig andel af SCN1A-negative tilfælde af Dravet-syndrom.

Mosaik-SCN1A-varianter kræver en sekventeringsdybde og -bredde, som paneler ikke kan levere

Somatisk mosaicisme, hvor den patogene SCN1A-variant kun er til stede i en del af cellerne, forklarer en del af de kliniske tilfælde af Dravet-syndrom med negative panelresultater. Mosaiske varianter med en allelfrekvens på 10-30 % kan overses ved standard panelsekventering, hvor den kliniske sensitivitet er optimeret til germline-heterozygote varianter med en allelandel på cirka 50 %. Undersøgelser med dyb helgenomsekventering har identificeret mosaiske SCN1A-varianter hos 4-8 % af de panelnegative patienter med Dravet-syndrom. Dybe intronvarianter i SCN1A, som skaber kryptiske splejsningssteder, udgør en yderligere kategori af patogene varianter, der er usynlige for panelet. Begge kræver den bredde og dybde, som helgenomsekventering giver, for at kunne påvises pålideligt.

SCN1A-resultatet afgør, hvilke antiepileptika der er sikre at ordinere

Ved Dravet-syndrom er valg af lægemiddelklasse ikke et spørgsmål om optimering, men om sikkerhed. Natriumkanalblokkere er kontraindiceret ved SCN1A-tab af funktion, og det er dokumenteret, at de kan udløse forværring af anfald, status epilepticus og i nogle tilfælde akut encefalopatisk forværring. Flere casserier har beskrevet patienter med Dravet-syndrom, der forværredes betydeligt efter opstart af lamotrigin eller carbamazepin, før den genetiske diagnose var stillet. At bekræfte en patogen SCN1A-variant giver det handlingsrettede genetiske grundlag for at undgå natriumkanalblokkere og for at indlede evidensbaserede DS-specifikke behandlinger, en beslutning der har akut indflydelse på anfaldsbyrden og udviklingsforløbet.

Andre neurologiske conditions

Alle betingelser →

Én test. Svar for hele livet.

Ét sæt, sendt til din dør. Dit fulde genom sekventeret efter den kliniske standard, der bruges til diagnostiske beslutninger. Lægeklare rapporter leveres til din Genome Manager om 6–8 uger — permanente og opdateret, efterhånden som videnskaben udvikler sig.

Fra 449 $

Gratis forsendelse · Resultater på 6–8 uger

Bestil min Genome Test