Farmakogenomik

DPYDFluoropyrimidin-toksicitet

DPYD koder for enzymet, der nedbryder fluoropyrimidin-kemoterapi (5-FU, capecitabin). Nedsat aktivitet får lægemidlet til at ophobes til giftige niveauer — i enkelte tilfælde dødeligt.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Bestemmer de fire CPIC-varianter med højest evidensniveau, inklusive haplotypen HapB3; sjældnere alleler uden funktion undersøges ikke.

TPMTThiopurin-methylering

TPMT methylerer thiopurin-lægemidler til inaktive stofskifteprodukter. Lav aktivitet leder lægemidlet hen mod knoglemarven, hvor det kan forårsage alvorlig, nogle gange livstruende knoglemarvshæmning.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Bestemmer *2, *3B og *3C, som tilsammen står for det meste af TPMT-mangel. *3B og *3C båret sammen antages at være *3A i cis (CPIC-konventionen for ufaserede data); sjældnere alleler undersøges ikke, og enzymaktivitetstest er fortsat den kliniske standard.

NUDT15Thiopurin-tolerance

NUDT15 inaktiverer thiopurin-stofskifteprodukter. Nedsat aktivitet gør, at de ophobes i knoglemarven, hvilket øger risikoen for alvorlig knoglemarvshæmning.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3 er den almindeligste allel med nedsat funktion (især hos personer med østasiatisk og latinamerikansk herkomst); sjældnere alleler undersøges ikke.

CYP3A5Tacrolimus-clearance

CYP3A5 udskiller det immundæmpende transplantationslægemiddel tacrolimus. De fleste bærer to kopier af den ikke-funktionelle allel *3 og udskiller lægemidlet langsomt; personer, der udtrykker enzymet, udskiller det hurtigt og opnår lavere blodniveauer ved en standarddosis.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Bestemmer *3, *6 og *7. *3 er den almindelige allel i de fleste populationer, så de fleste med europæisk herkomst er ikke-udtrykkere; *6 og *7 har primært betydning hos personer med afrikansk herkomst. Sjældnere alleler undersøges ikke.

SLCO1B1Risiko for statin-myopati

SLCO1B1 transporterer statiner ind i leveren. Alleler med nedsat funktion øger statinniveauerne i blodet og risikoen for muskelbivirkninger — mest udtalt ved simvastatin, men CPIC giver også vejledning for atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin og rosuvastatin.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Eksponering for rosuvastatin

ABCG2 pumper rosuvastatin ud af cellerne og over i galden. Varianten Q141K svækker denne transport, hvilket øger lægemidlets niveau i blodet — og den hænger også sammen med en svagere effekt af allopurinol.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Warfarin og NSAID-stofskifte

CYP2C9 udskiller warfarin, phenytoin og mange NSAID'er — herunder celecoxib, ibuprofen, meloxicam og piroxicam. Alleler med nedsat funktion bremser udskillelsen, hvilket sænker den warfarindosis, du har brug for, og øger eksponeringen for de øvrige.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Bestemmer *2 og *3 samt alleler *5, *6, *8 og *11, som er mest betydningsfulde hos personer med afrikansk herkomst. CYP2C-klyngevarianten rs12777823, som også indgår i warfarin-doseringen i denne gruppe, undersøges ikke her.

VKORC1Warfarin-følsomhed

VKORC1 er warfarins direkte målprotein. Promoter-allelen -1639A nedsætter udtrykket af VKORC1, så der skal mindre warfarin til for at opnå samme effekt.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Warfarin-dosisbehov

CYP4F2 fjerner K-vitamin fra kredsløbet. Allelen *3 efterlader mere K-vitamin til rådighed, så bærere har typisk brug for en lidt højere warfarindosis for at opnå samme effekt.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Respons på antidepressiva, syrehæmmere og clopidogrel

CYP2C19 udskiller flere almindelige antidepressiva (citalopram, escitalopram, sertralin og nogle tricykliske), protonpumpehæmmere, der anvendes mod reflux og mavesår, og antisvampemidlet voriconazol — og det aktiverer blodpladehæmmeren clopidogrel til dens virksomme form. Aktiviteten varierer fra lav til ultrahurtig, afhængigt af hvilke alleler du bærer.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Bestemmer de almindelige alleler *2, *3, *4 og *17. CYP2C19 mangler den kopiantals-kompleksitet, som CYP2D6 har, så bestemmelse af almindelige alleler er godt underbygget — men sjældne alleler undersøges ikke.

UGT1A1Irinotecan, atazanavir og bilirubinhåndtering

UGT1A1 glukuronidterer bilirubin, det aktive stofskifteprodukt af irinotecan, og hæmmes af hiv-lægemidlet atazanavir. Nedsat aktivitet (allelen *28, som ligger bag Gilberts syndrom, og *6) øger risikoen for irinotecan-toksicitet og for gulsot forårsaget af atazanavir.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Bestemmer den kodende *6-variant, som er almindelig i østasiatiske populationer. TA-gentagelsen *28, der ligger bag Gilberts syndrom, kan ikke aflæses ud fra enkeltvariant-data og er angivet under dybdeanalyse; sjældnere alleler undersøges ikke.

NAT2Acetylatorstatus

NAT2 acetylerer en gruppe ældre lægemidler. Cirka halvdelen af mennesker med europæisk herkomst er langsomme acetylatorer, hvilket øger eksponeringen – og dermed risikoen for leverskade ved isoniazid eller hydralazin-induceret lupus.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Bestemmer de tre langsomt-definerende alleler *5, *6 og *7 over for den hurtige *4 uden fasing. Det er den standardmetode for ufaserede data og er præcis for de fleste, men sjældnere NAT2-haplotyper vurderes ikke.

CYP2B6Efavirenz-metabolisme

CYP2B6 nedbryder HIV-lægemidlet efavirenz. Alleler med nedsat funktion øger blodkoncentrationen, hvilket er den vigtigste årsag til de livlige drømme, svimmelhed og andre centralnervesystemeffekter, som får folk til at stoppe lægemidlet.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Bestemmer *6 (516G>T med 785A>G), *9 (516G>T alene) og *18. Uden fasing læses 516G>T og 785A>G, når de optræder sammen, som ét *6-kromosom; sjældnere alleler vurderes ikke.

CFTRIvacaftor-respons

CFTR koder for kloridkanalen, der er defekt ved cystisk fibrose. Ivacaftor hjælper nogle defekte kanaler med at åbne, så det kun virker for personer, hvis CF involverer bestemte responsive varianter.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Bestemmer de ivacaftor-responsive varianter fra CPIC's retningslinje; den meget længere liste over varianter, der nu er godkendt til ivacaftor og kombinationsmodulatorer (såsom elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor), vurderes ikke.