Angelman-syndrom — en alvorlig neuroudviklingsforstyrrelse, der skyldes fire forskellige genetiske mekanismer, og som kræver identifikation af molekylære undertyper, nu hvor genterapiforsøg gør præcis genotypning direkte terapeutisk.
Hele genomsekventering kortlægger alle fire molekylære mekanismer bag Angelman-syndromet på én gang — UBE3A-varianter, 15q11-q13-deletioner, faderlig uniparental disomi og defekter i imprinting-centre — i en tid, hvor præcisionsbehandlinger er på fremmarch.
Angelman-syndrom
Angelman-syndrom (AS) er en alvorlig neuroudviklingsforstyrrelse, der er kendetegnet ved udviklingshæmning, manglende taleevne, krampeanfald, ataksi, mikrocefali, karakteristiske ansigtstræk samt en markant glad og omgængelig adfærd med hyppigt smil og latter. Det rammer cirka 1 ud af 12.000–20.000 personer. Tilstanden skyldes tab af funktion i den maternelle kopi af UBE3A-genet på kromosom 15q11-q13, som koder for et E3-ubiquitinligase. UBE3A er underlagt genomisk imprinting i neuroner — kun den maternelle arvede kopi udtrykkes, mens den paternelle kopi undertrykkes af et ikke-kodende antisense-transkript (UBE3A-ATS). Tab af den maternelle UBE3A-kopi eliminerer derfor UBE3A-proteinekspressionen i neuroner.
Angelman-syndromet opstår gennem fire forskellige genetiske mekanismer, der hver især har forskellige risici for gentagelse og implikationer for behandlingen: (1) Store maternelle 15q11-q13-deletioner — den hyppigste årsag, der tegner sig for ca. 70–75 % af tilfældene, og som kan påvises ved hjælp af kromosom-mikroarray eller analyse af kopitalvariationer; (2) Faderlig uniparental disomi (UPD) af kromosom 15 — to faderlige kopier og ingen moderlig kopi, som udgør ca. 7 % af tilfældene og kan påvises ved methyleringsanalyse; (3) Defekter i imprinting-centret — mikrodeletioner eller epigenetiske fejl, der påvirker imprinting-kontrolregionen, udgør ca. 3 % af tilfældene; (4) UBE3A-sekvensvarianter — patogene intrageniske varianter i UBE3A, der udgør ca. 10-15 % af tilfældene, kan påvises ved gensekventering. Ca. 10 % af de klinisk diagnosticerede AS-tilfælde forbliver molekylært uafklarede.
Behandlingsmulighederne for Angelman-syndrom er blevet revolutioneret af nye antisense-oligonukleotid-terapier (ASO), der er udviklet til at dæmpe det faderlige UBE3A-ATS-transkript, hvilket frigør det faderlige UBE3A-udtryk og genopretter det neuronale UBE3A-protein. Flere kliniske forsøg (herunder GTX-102 og andre) er i gang eller har rapporteret foreløbige resultater. Disse behandlinger virker ved at aktivere det inaktiverede faderlige UBE3A-allel og kræver derfor, at den faderlige UBE3A-kopi er intakt — de er kun relevante for patienter, hos hvem tabet af moderlig funktion ikke ledsages af tab af det faderlige allel (dvs. deletioner, UPD og imprinting-defekter, ikke UBE3A-sekvensvarianter, hvor den faderlige kopi stadig er inaktiveret, men intakt). Kendskab til den molekylære mekanisme er afgørende for, om man kan deltage i forsøget.
De fire mekanismer bag Angelman-syndromet har forskellige risici for gentagelse: Deletioner og UBE3A-varianter kan være familiære; UPD har lav risiko for gentagelse; mikrodeletioner i imprintingcentret kan forekomme igen i op til 50 % af tilfældene. Den præcise molekylære klassificering er afgørende for den genetiske rådgivning.
Diagnosen af Angelman-syndrom kræver flere undersøgelser – methyleringsanalyse, kromosom-mikroarray og UBE3A-sekventering. Hele genomsekventering dækker alle fire molekylære mekanismer i én enkelt undersøgelse, herunder kopitalvariationer, imprinting-defekter og UBE3A-sekvensvariationer.
Gentagne diagnostiske forløb med flere undersøgelser forsinker behandlingen ved en tilstand, hvor tiden er afgørende
Den nuværende standarddiagnostiske praksis ved mistanke om Angelman-syndrom omfatter en række på hinanden følgende undersøgelser: først methyleringsspecifik PCR eller MLPA (påviser deletioner, UPD og imprinting-defekter), efterfulgt af kromosomalt microarray, hvis methyleringen er unormal, og derefter UBE3A-sekventering, hvis methyleringsundersøgelsen er normal. Hvert trin kræver ekstra tid, ekstra prøver og ekstra omkostninger. Den gennemsnitlige tid til diagnose af Angelman-syndrom er ca. 3 år fra symptomdebut — en forsinkelse, hvor familierne lever uden svar og, hvad der er afgørende, før nye behandlingsformer potentielt kunne påbegyndes. Hele genomsekventering vurderer alle fire molekylære mekanismer samtidigt.
For at være berettiget til ASO-behandling er det nødvendigt at vide, hvilken mekanisme der har forårsaget sygdommen
GTX-102 og lignende antisense-oligonukleotider, der er rettet mod UBE3A-ATS, virker ved at fjerne hindringen for ekspressionen af det faderlige UBE3A-allel. For at dette kan genoprette UBE3A-funktionen i nervecellerne, skal det faderlige UBE3A-allel være til stede og intakt. Patienter med store 15q11-q13-deletioner — som helt mangler det faderlige UBE3A-allel — er ikke kandidater til denne mekanismebaserede terapi. Patienter med UBE3A-sekvensvarianter har et intakt faderligt UBE3A-allel, der potentielt kan frigøres. Det er derfor en forudsætning for deltagelse i kliniske forsøg og valg af fremtidig godkendt behandling, at den præcise molekylære mekanisme — deletion vs. UPD vs. imprinting-defekt vs. UBE3A-variant — fastlægges.
Hele dit DNA (ikke kun en del af det)
Traditionelle genetiske test undersøger kun et begrænset antal gener og overser dermed størstedelen af dit genom. Vi sekventerer hele dit genom – hvert eneste gen og alle områder mellem generne.
Omfattende indsigt og specialiserede rapporter
Letlæselig og med svar, som du og din læge kan handle ud fra. Ikke en fil, der skal fortolkes — over 200 kliniske rapporter, sorteret efter kategori.
Din test bliver mere værdifuld for hvert år, der går
Dit DNA ændrer sig ikke, men udviklingen inden for genomforskning går hurtigere og hurtigere. Hver måned opdages der nye sammenhænge mellem varianter og sygdomme. Vi validerer disse fund og opdaterer dine rapporter automatisk. Din test bliver mere værdifuld for hvert år, der går.
De resultater, lægerne opnår i de sværeste tilfælde.
Fyrre års usikkerhed. Én test.
En patient havde i årtier været en del af det britiske sundhedsvæsen uden at have fået en diagnose. Data fra Dante, som blev godkendt af de kliniske teams ved NHS på Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, afslørede Noonan-syndrom og en RUNX1-variant forbundet med leukæmi, som hidtil var gået ubemærket hen. Efter 40 år fik de endelig et svar.
En grundig gennemlæsning giver et fuldstændigt billede.
En patient henvendte sig til Dante for at få undersøgt periodisk lammelse. En analyse af det komplette genom afslørede et samtidig arveligt hjerteproblem – Brugada-syndrom – som patientens læge bekræftede ved hjælp af et EKG. Resultatet forklarede også et familiemedlems uafklarede hjerteproblemer. Én test. Alle svarene lå der.
Sekventeret i 2019. Dataene blev behandlet i 2021.
Jennifer fik sekventeret sit genom hos Dante to år før hun fik diagnosen brystkræft. Da behandlingen gik i gang, viste Dantes farmakogenomiske data, at den kemoterapi, hun havde fået ordineret, ville medføre alvorlige bivirkninger. Hendes læge valgte et alternativ — og hun kunne påbegynde en effektiv behandling fra første dag.
Ethvert spørgsmål om genetik fortjener et uddybende svar.
Uanset om du leder efter svar i dag eller vil passe på dit helbred i fremtiden, er en fuldstændig kortlægning af hele dit genom det eneste sted at starte.
Det ligger til familien. Nu kan du finde ud af, om det ligger i dine gener.
Dit genom indeholder arvelige variationer, der er forbundet med sygdomme som hjertesygdomme, kræft og neurologiske lidelser. Vi analyserer dem alle – med den kliniske dybde, der giver resultaterne mening.
Læs mere →Når de traditionelle laboratorieundersøgelser viser, at alt er i orden. Og du ved, at det ikke er tilfældet.
Standarddiagnostiske tests undersøger for et på forhånd udvalgt sæt svar. Vi sekventerer hele dit DNA — herunder dele, som ingen test er udviklet til at undersøge. Hvis svaret findes i dit genom, hjælper vi dig med at finde det.
Læs mere →Din diagnose er måske korrekt. Din behandlingsplan er måske ufuldstændig.
Dine gener afgør, hvilke behandlinger der har størst chance for at virke – og hvilke der ikke har. Vi giver din læge de nødvendige redskaber og indsigter til at udarbejde din behandlingsplan.
Læs mere →Du vil gerne vide det, før noget tvinger dig til at stille spørgsmålet.
Nogle mennesker venter ikke på en diagnose eller en familiehistorie, før de handler. Hele genomsekventering giver dig det fulde genetiske billede allerede nu – så du og din læge kan træffe velinformerede beslutninger, før situationen bliver akut.
Læs mere →Du har allerede taget en DNA-test. Her er det, den ikke kunne fortælle dig.
De fleste DNA-test til forbrugere analyserer mindre end 0,1 % af dit genom. Vi analyserer det hele.
Læs mere →Resultater i klinisk kvalitet. Valgt af privatpersoner og anbefalet af læger til de mest komplicerede tilfælde.
Dante Genome Test hjalp specialisterne på et britisk akut- og akuthospital med at diagnosticere Noonan-syndrom samt en sjælden genetisk variant forbundet med leukæmi, som hidtil var forblevet uopdaget. Dette resultat ændrede den medicinske behandling af patienten.
Godkendt af og offentliggjort i
Ofte stillede spørgsmål om helgenomsekventering.
Hvad er forskellen mellem helgenomsekventering og en målrettet gentest?
Målrettede genetiske tests – herunder standardpaneler for arvelig kræft – screener en foruddefineret liste over kendte varianter i et specifikt sæt gener. De er udviklet til at finde det, man allerede ved, man skal lede efter. Hele genomsekventering kortlægger hele dit genom: alle 6 milliarder basepar, hvert eneste gen, hvert område mellem generne. En Mayo Clinic-undersøgelse offentliggjort i JAMA Oncology fandt, at standardretningslinjer for testning overså mere end halvdelen af patienterne med arvelige kræftmutationer. Genometesten har ikke en fast liste.
Hvad får jeg, når mine resultater er klar?
Dit Dante-genom leverer over 200 lægevenlige rapporter, der er inddelt efter kliniske kategorier – arvelig kræft, hjertesygdomme, sjældne sygdomme, farmakogenomik, bærerstatus og meget mere. Rapporterne leveres til din sikre Genome Manager og er formateret til direkte klinisk brug. Dine genomdata gemmes permanent og genanalyseres automatisk i takt med den videnskabelige udvikling.
Hvad sker der, hvis der findes en klinisk signifikant variant?
Hvis der identificeres en patogen eller sandsynligvis patogen variant, vil denne blive tydeligt markeret i din lægevenlige rapport sammen med den kliniske kontekst, offentliggjorte forskningsresultater og anbefalede næste skridt. Vi anbefaler, at du deler alle klinisk relevante fund med din læge eller en genetisk rådgiver, som kan vejlede dig i beslutninger om opfølgning, risikoreduktion eller kaskadetestning af familiemedlemmer.
Hvordan adskiller dette sig fra en DNA-test til forbrugere som 23andMe eller AncestryDNA?
DNA-test til forbrugere bruger genotypningschips, der kun læser mindre end 0,1 % af dit genom – et meget begrænset, forudvalgt sæt af almindelige varianter. De er optimeret til slægtsforskning og egenskaber på populationsniveau, ikke til kliniske genetiske fund. Dante Genome Test sekventerer 100 % af dit genom med 30X dækning, den samme standard, der anvendes i kliniske diagnostiske sammenhænge. De to test kan ikke sammenlignes med hensyn til omfang, metodologi eller klinisk nytteværdi.
Hvor lang tid tager det at få resultaterne, og hvordan leveres de?
Dit prøvetagningssæt afsendes inden for 48 timer efter bestillingen. Når din prøve ankommer til vores CLIA-certificerede laboratorium, tager sekventering og analyse 6–8 uger. Resultaterne leveres sikkert til din Genome Manager, hvor du kan få adgang til dine rapporter, dele dem med din læge og modtage automatiske opdateringer, når nye fund valideres i forhold til dit genom.
Vi samarbejder med patientorganisationer over hele verden.
Dante Labs samarbejder med patientorganisationer af alle størrelser — inden for Angelman-syndrom og andre sygdomme, både sjældne og almindelige. Vi støtter organisationer i alle lande, herunder virtuelle patientorganisationer.
Vi kan tilbyde skræddersyede rapporter, grupperabatter og pakker, der er tilpasset jeres medlemmer. Kontakt os via formularen, så vender vi tilbage inden for to hverdage.
- Skræddersyede genomrapporter til dine medlemmer
- Grupperabatter og skræddersyede pakker
- Ethvert land — herunder virtuelle grupper
- Sjældne og almindelige lidelser, der er omfattet
Beskeden er modtaget.
Vi vender tilbage inden for 2 hverdage. Hvis du ønsker at kontakte os direkte: hello@dantelabs.com
En test.
Et helt livs svar.
Et sæt, der sendes hjem til dig. Hele dit genom sekventeres efter den kliniske standard, der anvendes til diagnostiske beslutninger. Over 200 lægefaglige rapporter leveres til din Genome Manager inden for 6–8 uger — de er permanente og opdateres i takt med den videnskabelige udvikling.
Afsendes inden for 48 timer · Leveringstid: 6–8 uger
