BRCA, Lynch og videre: Hvad screening for arvelig kræft egentlig afslører

Cirka 5–10 % af alle kræfttilfælde er arvelige — forårsaget af nedarvede genetiske mutationer, der markant øger livstidsrisikoen for at udvikle bestemte kræftformer. For personer, der bærer disse mutationer, kan forskellen mellem at vide det og ikke at vide det være forskellen mellem tidlig opdagelse og diagnose i et sent stadium.

Hvad betyder »arvelig kræft«?

De fleste kræftformer er sporadiske — de opstår som følge af erhvervede mutationer, der akkumuleres gennem livet på grund af miljøfaktorer, aldring og tilfældige replikationsfejl. Arvelige kræftformer er anderledes. De skyldes kimcellemutationer — variationer, der findes i alle kroppens celler fra fødslen og er arvet fra den ene eller begge forældre.

At være bærer af en arvelig kræftmutation betyder ikke, at du vil udvikle kræft. Det betyder, at din grundlæggende risiko er væsentligt højere end hos den generelle befolkning. Med den viden følger muligheden for at handle: øget overvågning, tidligere screening, risikoreducerende tiltag og velinformeret familieplanlægning.

De vigtigste arvelige kræftsyndromer

Selvom der er identificeret snesevis af arvelige kræftsyndromer, udgør nogle få af dem hovedparten af de arvelige kræfttilfælde:

• BRCA1 / BRCA2 (arveligt bryst- og æggestokkræftsyndrom): Kvinder med patogene BRCA1-varianter har en livstidsrisiko på 55–72 % for brystkræft og en risiko på 39–44 % for æggestokkræft. BRCA2-varianter medfører en risiko på 45–69 % for brystkræft og en risiko på 11–17 % for æggestokkræft. Mænd med BRCA2-mutationer har også en forhøjet risiko for prostatakræft og brystkræft.
• Lynch-syndrom (arvelig kolorektal cancer uden polypper): Forårsages af mutationer i mismatch-reparationsgener (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Bærere af Lynch-syndromet har en livstidsrisiko på op til 80 % for at udvikle kolorektal cancer samt en markant forhøjet risiko for kræft i livmoderslimhinden, æggestokkene, maven og urinvejene.
• Li-Fraumeni-syndrom (TP53): Et af de kræftdispositionssyndromer, der har den største penetrans. Personer, der bærer på en TP53-mutation, har en livstidsrisiko på næsten 100 % for at udvikle kræft, og det er almindeligt, at sygdommen opstår tidligt og at der forekommer flere primære tumorer.
• CHEK2: Varianter med moderat penetrans, der er forbundet med en 2–3 gange højere risiko for brystkræft samt en forhøjet risiko for tyktarms- og prostatakræft.
• Cowden-syndrom (PTEN): Forbundet med øget risiko for bryst-, skjoldbruskkirtel-, livmoderhals- og tyktarmskræft samt karakteristiske godartede forandringer.

Hvad forbrugertests overser

DNA-test til forbrugere fra virksomheder som 23andMe undersøger for et begrænset antal specifikke BRCA1/BRCA2- mutationer — typisk de tre grundlæggende mutationer hos askenasiske jøder. Dette dækker cirka 2 % af alle kendte sygdomsfremkaldende BRCA-varianter. Et negativt resultat fra en forbruger-test betyder ikke, at du ikke bærer en BRCA-mutation — det betyder blot, at du ikke bærer en af de tre, der blev testet for.

Denne skelnen er af afgørende betydning. Undersøgelser har vist, at BRCA-test til privatpersoner overser langt de fleste bærere, især i ikke-askenasiske befolkningsgrupper. Patienter, der får et »negativt« testresultat, kan fejlagtigt antage, at de ikke har en forhøjet risiko, hvilket potentielt kan forsinke den nødvendige kliniske screening.

Hvad helgenomsekventering omfatter

Ved helgenomsekventering kortlægges den komplette sekvens af alle gener, der øger risikoen for kræft — ikke blot en håndfuld kendte mutationer. Alene for BRCA1 og BRCA2 kan WGS påvise tusindvis af mulige varianter, herunder:

• Punktmutationer (ændringer i et enkelt nukleotid)
• Små indsættelser og sletninger (rammeskift)
• Store strukturelle omlægninger
• Variationer dybt inde i intronerne, der påvirker gensplejsningen

Ud over BRCA analyserer Dante Labs’ helgenomsekventering varianter i alle klinisk relevante arvelige kræftgener — herunder gener for Lynch-syndrom, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN og snesevis af andre — i én enkelt test.

Den familiære dimension

Arvelige kræftmutationer er pr. definition familiære. Hvis der påvises en sygdomsfremkaldende variant hos et familiemedlem, har alle slægtninge i første led 50 % risiko for at bære den samme mutation.

Dette skaber mulighed for en kaskadebaseret screening. En enkelt helgenomsekventering kan identificere en variant, der gør det muligt at gennemføre målrettet testning af forældre, søskende og børn – hvilket potentielt kan identificere bærere, inden de udvikler symptomer, og dermed muliggøre tidlig indgriben.

For familier med en markant kræfthistorik — flere berørte slægtninge, kræft i ung alder, sjældne kræftformer — er genetisk testning ikke noget valg. Det er en klinisk standardbehandling, der anbefales i retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Hvad skal man gøre, hvis resultatet er positivt?

Et positivt resultat af en genetisk kræfttest er ikke en diagnose. Det er brugbar risikoinformation, der gør det muligt at udarbejde en personlig behandlingsplan:

• Udvidet overvågning: Tidligere og hyppigere screening (f.eks. årlig MR-scanning af brysterne for BRCA-bærere fra 25-års-alderen)
• Risikoreducerende operation: Forebyggende mastektomi eller ooforektomi reducerer risikoen for bryst- og æggestokkræft med 90–95 % hos højrisikobærere
• Kemoprævention: Lægemidler som tamoxifen kan mindske risikoen for brystkræft hos visse personer i højrisikogruppen
• Velfunderet familieplanlægning: Præimplantationsgenetisk testning (PGT) kan forhindre overførsel af varianter med høj penetrans til den næste generation
• Adgang til kliniske forsøg: Mange målrettede kræftbehandlinger (f.eks. PARP-hæmmere til BRCA-positive kræftformer) kræver en bekræftet genetisk status

Konklusionen

Screening for arvelig kræft handler ikke om at forudsige fremtiden. Det handler om at have de oplysninger, der skal til for at ændre den. Mutationerne findes allerede i dit genom – det eneste spørgsmål er, om du kender til dem.

Læs mere om vurdering af arvelig risiko hos Dante Labs →