Farmakogenomik

DPYDFluoropyrimidintoxicitet

DPYD kodar för enzymet som bryter ned fluoropyrimidinbaserade cytostatika (5-FU, kapecitabin). Nedsatt aktivitet gör att läkemedlet ansamlas till giftiga nivåer, ibland med dödlig utgång.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Analyserar de fyra varianter som CPIC placerar i högsta kategorin, inklusive haplotypen HapB3. Sällsynta alleler utan funktion analyseras inte.

TPMTTiopurinmetylering

TPMT metylerar tiopurinläkemedel till inaktiva metaboliter. Låg aktivitet leder läkemedlet mot benmärgen, där det kan orsaka allvarlig, ibland livshotande, benmärgshämning.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Analyserar *2, *3B och *3C, som tillsammans står för merparten av TPMT-brist. *3B och *3C i kombination antas vara *3A i cis (CPIC:s konvention för ofasade data). Sällsynta alleler analyseras inte, och enzymaktivitetstest är fortfarande den kliniska standarden.

NUDT15Tolerans för tiopuriner

NUDT15 inaktiverar tiopurinmetaboliter. Nedsatt aktivitet gör att de ansamlas i benmärgen, vilket ökar risken för allvarlig benmärgshämning.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3 är den vanligaste allelen med nedsatt funktion (särskilt i östasiatiska och hispanska populationer). Sällsynta alleler analyseras inte.

CYP3A5Tacrolimusclearance

CYP3A5 bryter ned transplantationsläkemedlet takrolimus. De flesta bär två kopior av den icke-funktionella allelen *3 och bryter ned läkemedlet långsamt. Personer som uttrycker enzymet bryter ned det snabbt och når lägre blodnivåer vid standarddos.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Analyserar *3, *6 och *7. *3 är den vanliga allelen i de flesta populationer, så de flesta med europeisk härkomst är icke-uttryckare. *6 och *7 är främst relevanta i populationer med afrikansk härkomst. Sällsynta alleler analyseras inte.

SLCO1B1Risk för statinmyopati

SLCO1B1 transporterar statiner in i levern. Alleler med nedsatt funktion höjer blodnivåerna av statiner och risken för muskelbiverkningar. Effekten är störst för simvastatin, men CPIC ger även riktlinjer för atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin och rosuvastatin.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Exponering för rosuvastatin

ABCG2 pumpar ut rosuvastatin ur cellerna och till gallan. Varianten Q141K försvagar denna transport, vilket höjer blodnivåerna av läkemedlet. Den är också kopplad till ett svagare svar på allopurinol.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Metabolism av warfarin och NSAID

CYP2C9 bryter ned warfarin, fenytoin och många NSAID, bland dem celecoxib, ibuprofen, meloxikam och piroxikam. Alleler med nedsatt funktion gör att nedbrytningen går långsammare. Då behöver du en lägre dos warfarin, och exponeringen för de andra läkemedlen ökar.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Analyserar *2 och *3 samt alleler *5, *6, *8 och *11, som är viktigast i populationer med afrikansk härkomst. Varianten rs12777823 i CYP2C-klustret, som också används för warfarindosering i den gruppen, analyseras inte här.

VKORC1Känslighet för warfarin

VKORC1 är warfarins direkta mål. Promotoralleln -1639A sänker uttrycket av VKORC1, vilket innebär att man behöver mindre warfarin för att uppnå samma effekt.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Dosbehov för warfarin

CYP4F2 tar bort vitamin K från cirkulationen. Allelen *3 lämnar mer vitamin K tillgängligt, så bärare behöver vanligtvis en något högre dos warfarin för att nå samma effekt.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Respons på antidepressiva, syrahämmare & klopidogrel

CYP2C19 bryter ned flera vanliga antidepressiva (citalopram, escitalopram, sertralin och vissa tricykliska), protonpumpshämmare som används vid reflux och magsår samt antimykotikumet vorikonazol. Enzymet aktiverar också trombocythämmaren klopidogrel till dess verksamma form. Aktiviteten varierar från låg till ultrasnabb beroende på vilka alleler du bär.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Analyserar de vanliga allelerna *2, *3, *4 och *17. CYP2C19 saknar den kopietalskomplexitet som CYP2D6 har, så analys av vanliga alleler stöds väl. Sällsynta alleler analyseras dock inte.

UGT1A1Irinotekan, atazanavir & hantering av bilirubin

UGT1A1 konjugerar bilirubin med glukuronsyra. Bilirubin är den aktiva metaboliten av irinotekan, och enzymet hämmas av hiv-läkemedlet atazanavir. Nedsatt aktivitet (allelen *28, som ligger bakom Gilberts syndrom, och *6) ökar risken för toxicitet av irinotekan och för atazanavirrelaterad gulsot.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Analyserar den kodande varianten *6, som är vanlig i östasiatiska populationer. Upprepningen TA som ligger bakom *28 och Gilberts syndrom kan inte avläsas från enskilda varianter och anges under djupanalys. Sällsynta alleler analyseras inte.

NAT2Acetylatorstatus

NAT2 acetylerar en grupp äldre läkemedel. Ungefär hälften av personer med europeisk bakgrund är långsamma acetylerare, vilket ökar exponeringen – och därmed risken för leverskada av isoniazid eller hydralazininducerad lupus.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Bestämmer de tre långsamma allelerna *5, *6 och *7 mot den snabba *4, utan fasning – den vanliga metoden för ofaserade data, och korrekt för de flesta, men sällsynta NAT2-haplotyper bedöms inte.

CYP2B6Efavirenz-metabolism

CYP2B6 bryter ned hiv-läkemedlet efavirenz. Alleler med nedsatt funktion ökar blodnivåerna, vilket är huvudorsaken till levande drömmar, yrsel och andra centralnervösa biverkningar som gör att människor slutar med läkemedlet.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Bestämmer *6 (516G>T med 785A>G), *9 (enbart 516G>T) och *18. Utan fasning läses 516G>T och 785A>G som bärs tillsammans som en *6-kromosom; sällsynta alleler bedöms inte.

CFTRSvar på ivakaftor

CFTR kodar för kloridkanalen som är felaktig vid cystisk fibros. Ivakaftor hjälper vissa felaktiga kanaler att öppnas, så det fungerar endast för personer vars cystiska fibros beror på specifika svarande varianter.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Bestämmer de ivakaftorsvarande varianterna från CPIC:s riktlinje; den betydligt längre listan över varianter som nu godkänts för ivakaftor och kombinationsmodulatorer (såsom elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor) bedöms inte.