Tiopurintoxicitet — TPMT- och NUDT15-varianter som orsakar livshotande benmärgsinsufficiens vid behandling med azatioprin, merkaptopurin och tioguanin i doser som tolereras väl av de flesta patienter.
Hela genomsekvensering möjliggör samtidig fullständig genotypbestämning av TPMT och NUDT15 – de två gener som tillsammans förklarar den övervägande majoriteten av allvarlig tiopurintoxicitet, inklusive de NUDT15-varianter som förklarar toxiciteten hos östasiatiska patienter som testas TPMT-normala.
Tiopurintoxicitet — TPMT och NUDT15
Tiopuriner – azatioprin (Imuran), 6-merkaptopurin (6-MP) och 6-tioguanin (6-TG) – är immunsuppressiva och cytotoxiska läkemedel som används i stor utsträckning vid hematologiska maligniteter (akut lymfoblastisk leukemi), inflammatoriska tarmsjukdomar, autoimmuna sjukdomar, organtransplantation samt som underhållsbehandling vid reumatoid artrit. Den främsta toxicitetsrisken är allvarlig, potentiellt dödlig myelosuppression — benmärgsfel som leder till livshotande neutropeni, trombocytopeni och anemi. Två farmakogener är ansvariga för majoriteten av den kliniskt signifikanta tiopurintoxiciteten: TPMT (tiopurin-S-metyltransferas) och NUDT15 (nudixhydrolas 15).
TPMT inaktiverar tiopuriner; nedsatt TPMT-aktivitet leder till ansamling av cytotoxiska tioguaninnukleotider i halter som orsakar allvarlig myelosuppression. Cirka 10 % av befolkningen är intermediära metaboliserare av TPMT (heterozygota för en funktionsförlorande variant), och cirka 0,3 % är dåliga metaboliserare (homozygota). FDA:s märkning för azatioprin och 6-MP innehåller riktlinjer för TPMT-testning. NUDT15 bryter ned tioguanintrifosfat; NUDT15-varianter med funktionsförlust leder på liknande sätt till ackumulering av toxiska metaboliter. Det är viktigt att notera att NUDT15-varianter är vanliga hos befolkningar i Östasien, Sydasien och bland latinamerikaner, men sällsynta hos personer med europeiskt ursprung – vilket förklarar observationen att många östasiatiska patienter utvecklar allvarlig tiopurintoxicitet trots normal TPMT-genotypning. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) är den vanligaste patogena varianten.
CPIC tillhandahåller riktlinjer av nivå A (högsta evidensnivå) för både TPMT och NUDT15 i samband med tiopuriner, och rekommenderar dosreduktioner för personer med intermediär metabolism av båda generna samt alternativ behandling eller kraftigt reducerad dosering för personer med låg metabolism. Kombinationen av TPMT*3A-sammansatt heterozygotitet, NUDT15-homozygot funktionsförlust eller någon kombination av TPMT-svag metaboliserare och NUDT15-svag metaboliserare-genotyper skapar den högsta toxicitetsrisken, vilket närmar sig en fullständig oförmåga att tolerera även mycket låga tiopurindoser. Att testa båda generna samtidigt – vilket helgenomsekvensering möjliggör – är avgörande eftersom patienter med normal TPMT kan ha NUDT15-varianter som förklarar deras toxicitet.
NUDT15-varianter är orsaken till merparten av tiopurintoxiciteten hos patienter från Östasien, Sydasien och latinamerikansk härkomst som testas TPMT-normala. Ett TPMT-test som endast omfattar en gen missar den främsta orsaken till toxiciteten hos dessa populationer.
Testning som endast omfattar TPMT missar NUDT15 – det främsta genen för tiopurintoxicitet hos patienter från Öst- och Sydasien. CPIC:s riktlinjer på nivå A kräver båda generna. Hela genomsekvensering täcker båda i ett enda test.
Om man endast testar TPMT missar man den faktor som driver toxiciteten hos patienter från Östasien
TPMT*3A – den vanligaste funktionsnedsättande allelen för TPMT – har en bärarfrekvens på cirka 5 % hos européer men mindre än 1 % hos östasiatiska populationer. NUDT15*2 – den vanligaste funktionsnedsättande allelen för NUDT15 – har en frekvens på cirka 8–14 % hos östasiatiska populationer men är mycket sällsynt hos européer. Det finns flera dokumenterade fall av östasiatiska patienter som upplevde allvarlig tiopurininducerad myelosuppression efter att ha testats som TPMT-normala, men som senare visade sig vara NUDT15-svaga metaboliserare. Innan NUDT15-testning lades till i standardpanelerna för farmakogenomik fanns det ingen mekanismbaserad förklaring till toxiciteten hos dessa patienter. Hela genomsekvensering identifierar rutinmässigt kompletta stjärnallel-diplotyper för både TPMT och NUDT15.
Kombinationen av fenotyperna – TPMT-intermediär och NUDT15-intermediär – ger upphov till oväntat allvarliga biverkningar
I CPIC:s riktlinjer påpekas att patienter som är intermediära metaboliserare av både TPMT och NUDT15 – en kombination som kan förekomma i vilken population som helst – utsätts för en toxicitet som motsvarar den hos en dålig metaboliserare av enbart det ena genen. Denna risk för synergistisk toxicitet kan endast upptäckas om båda generna genotypas samtidigt. En patient som testas som ”TPMT-mellanmetaboliserare – överväg dosreduktion” men som inte också testas för NUDT15 kan få en för hög dos av tiopurin om hen också är NUDT15-mellanmetaboliserare. Hela genomsekvensering ger båda diplotyperna samtidigt, vilket möjliggör den kombinerade fenotypbedömning som CPIC uttryckligen rekommenderar.
Hela din DNA (inte bara en del av den)
Traditionella genetiska tester undersöker endast begränsade genuppsättningar, vilket innebär att de flesta delar av ditt genom utelämnas. Vi sekvenserar hela ditt genom – varje gen och varje område mellan generna.
Omfattande insikter och specialiserade rapporter
Lättläst och med svar som du och din läkare kan agera utifrån. Inget dokument som måste tolkas – över 200 kliniska rapporter, indelade efter kategori.
Ditt prov blir mer värdefullt för varje år
Ditt DNA förändras inte, men genomforskningen går allt snabbare. Varje månad upptäcks nya samband mellan varianter och sjukdomar. Vi granskar dessa resultat och uppdaterar dina rapporter automatiskt. Ditt test blir mer värdefullt för varje år.
De resultat som läkarna uppnår i sina svåraste fall.
Fyrtio år av ovisshet. Ett enda prov.
En patient hade tillbringat årtionden inom den brittiska sjukvården utan att få någon diagnos. Data från Dante, som godkänts av NHS:s kliniska team vid Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, identifierade Noonans syndrom och en RUNX1-variant kopplad till leukemi som tidigare hade förblivit oupptäckt. Efter 40 år fick de äntligen ett svar.
En fullständig genomläsning ger en fullständig bild.
En patient kom till Dante för att undersöka periodisk förlamning. Genom att analysera hela genomet upptäcktes ett samtidigt ärftligt hjärtproblem – Brugadas syndrom – vilket patientens läkare bekräftade med ett EKG. Resultatet förklarade också en familjemedlems tidigare oklar hjärthistoria. Ett enda test. Alla svar finns där.
Sekvenserades 2019. Data bearbetades 2021.
Jennifer sekvenserade sitt genom med hjälp av Dante två år innan hon fick sin bröstcancerdiagnos. När behandlingen inleddes visade Dantes farmakogenomiska data att den kemoterapi som hade ordinerats henne skulle orsaka allvarliga biverkningar. Hennes läkare valde ett alternativ – och hon kunde påbörja en effektiv behandling redan från första dagen.
Varje fråga om genetik förtjänar ett uttömmande svar.
Oavsett om du söker svar idag eller vill värna om din hälsa inför framtiden, är en fullständig kartläggning av hela ditt genom den enda rätta utgångspunkten.
Det ligger i släkten. Nu kan du ta reda på om det ligger i dina gener.
Ditt genom innehåller ärftliga variationer som är kopplade till sjukdomar såsom hjärtsjukdomar, cancer och neurologiska sjukdomar. Vi analyserar dem alla – med den kliniska djupgående kunskap som krävs för att ge resultatet en meningsfull tolkning.
Läs mer →När de traditionella laboratorietesterna visar att du mår bra. Men du vet att det inte stämmer.
Vanliga diagnostiska tester letar efter ett förutbestämt antal svar. Vi sekvenserar hela ditt DNA – även de delar som inget test är utformat för att undersöka. Om svaret finns i ditt genom hjälper vi dig att hitta det.
Läs mer →Din diagnos kan vara korrekt. Din behandlingsplan kan vara ofullständig.
Dina gener avgör vilka behandlingar som har störst chans att fungera – och vilka som inte gör det. Vi förser din läkare med verktyg och kunskap som underlag för din behandlingsplan.
Läs mer →Du vill veta det innan något tvingar fram frågan.
Vissa väntar inte på en diagnos eller information om familjehistoriken innan de agerar. Hela genomsekvensering ger dig en fullständig genetisk bild redan nu – så att du och din läkare kan fatta välgrundade beslut innan situationen blir akut.
Läs mer →Du har redan gjort ett DNA-test. Här är vad det inte kunde avslöja.
De flesta DNA-tester för privatpersoner analyserar mindre än 0,1 % av ditt genom. Vi analyserar hela genomet.
Läs mer →Resultat av klinisk kvalitet. Ett förstahandsval för privatpersoner och en pålitlig partner för läkare i de mest komplexa fallen.
Dante Genome Test hjälpte specialister vid ett nationellt akutsjukhus i Storbritannien att diagnostisera Noonans syndrom samt en sällsynt genetisk variant kopplad till leukemi som tidigare inte hade upptäckts. Detta resultat förändrade den medicinska vården för patienten.
Godkänd av och publicerad i
Vanliga frågor om helgenomsekvensering.
Vad är skillnaden mellan helgenomsekvensering och ett riktat gentest?
Riktade genetiska tester – inklusive standardpaneler för ärftlig cancer – analyserar en fördefinierad lista över kända varianter i en specifik uppsättning gener. De är utformade för att hitta det man redan vet att man ska leta efter. Hela genomsekvensering analyserar hela ditt genom: alla 6 miljarder baspar, varje gen, varje region mellan generna. En studie från Mayo Clinic publicerad i JAMA Oncology fann att standardriktlinjerna för testning missade mer än hälften av patienterna med ärftliga cancermutationer. Genometestet har ingen fast lista.
Vad får jag när mina provsvar är klara?
Dante Genome tillhandahåller över 200 läkarvänliga rapporter indelade efter klinisk kategori – ärftlig cancer, hjärtsjukdomar, sällsynta sjukdomar, farmakogenomik, bärarstatus och mycket mer. Rapporterna levereras till din säkra Genome Manager och är utformade för direkt klinisk användning. Dina genomdata sparas permanent och analyseras om automatiskt i takt med den vetenskapliga utvecklingen.
Vad händer om en kliniskt signifikant variant upptäcks?
Om en patogen eller sannolikt patogen variant identifieras kommer den att tydligt markeras i din läkaranpassade rapport, tillsammans med klinisk bakgrund, publicerad forskning och rekommenderade nästa steg. Vi rekommenderar att du delar alla kliniskt betydelsefulla fynd med din läkare eller en genetisk rådgivare, som kan ge vägledning om beslut gällande uppföljning, riskminimering eller vidareundersökningar av familjemedlemmar.
Hur skiljer sig detta från ett DNA-test för privatpersoner som 23andMe eller AncestryDNA?
DNA-tester för konsumenter använder genotypningschips som avläser mindre än 0,1 % av ditt genom – en mycket liten, i förväg utvald uppsättning vanliga varianter. De är optimerade för härkomst och egenskaper på populationsnivå, inte för kliniska genetiska fynd. Dante Genome Test sekvenserar 100 % av ditt genom med 30X täckning, samma standard som används inom klinisk diagnostik. De två testerna är inte jämförbara vad gäller omfattning, metodik eller klinisk nytta.
Hur lång tid tar det innan man ser resultat, och hur presenteras de?
Ditt provtagningskit skickas inom 48 timmar efter beställningen. När ditt prov anländer till vårt CLIA-certifierade laboratorium tar sekvensering och analys 6–8 veckor. Resultaten skickas på ett säkert sätt till din Genome Manager, där du kan ta del av dina rapporter, dela dem med din läkare och få automatiska uppdateringar när nya fynd valideras mot ditt genom.
Vi samarbetar med patientorganisationer över hela världen.
Dante Labs samarbetar med patientorganisationer av alla storlekar – för tiopurintoxicitet – TPMT och NUDT15 samt andra sjukdomar, både sällsynta och vanliga. Vi stöder organisationer i alla länder, inklusive virtuella patientorganisationer.
Vi kan erbjuda skräddarsydda rapporter, grupprabatter och paket anpassade efter era medlemmar. Kontakta oss via formuläret så hör vi av oss inom två arbetsdagar.
- Skräddarsydda genomrapporter för dina medlemmar
- Grupprabatter och skräddarsydda paket
- Vilket land som helst – inklusive virtuella grupper
- Sällsynta och vanliga sjukdomar som omfattas
Meddelandet mottaget.
Vi hör av oss inom två arbetsdagar. Om du vill kontakta oss direkt: hello@dantelabs.com
Ett test.
Svar för hela livet.
Ett kit som skickas hem till dig. Hela ditt genom sekvenseras enligt den kliniska standard som används vid diagnostiska beslut. Över 200 läkarvänliga rapporter levereras till din Genome Manager inom 6–8 veckor – de är permanenta och uppdateras i takt med vetenskapens framsteg.
Levereras inom 48 timmar · Resultat inom 6–8 veckor
