Respons på tamoxifen — CYP2D6-varianter som avgör om den mest förskrivna endokrina behandlingen mot bröstcancer bildar sin aktiva metabolit eller förblir ett verkningslöst prodrog.
Hela genomsekvensering ger den fullständiga CYP2D6-diplotypen som krävs för att kunna förskriva tamoxifen enligt CPIC-riktlinjerna – den information som avgör om en bröstcancerpatient bör behandlas med tamoxifen eller en aromatashämmare.
Respons på tamoxifen — CYP2D6
Tamoxifen är en selektiv östrogenreceptormodulator (SERM) som används som adjuvant endokrin behandling vid östrogenreceptorpositiv (ER+) bröstcancer – den vanligaste subtypen av bröstcancer. Tamoxifen är en prodrog som kräver metabolisk aktivering, främst genom CYP2D6, för att bilda endoxifen (4-hydroxi-N-desmetyl-tamoxifen), den aktiva metaboliten som står för huvuddelen av tamoxifens antiöstrogena verkan. Endoxifen har ungefär 100 gånger högre antiöstrogenisk potens än moderläkemedlet tamoxifen. CYP2D6-metabolisatorstatus avgör direkt endoxifenplasmakoncentrationerna – och därmed tamoxifens terapeutiska effekt.
Personer med låg CYP2D6-metabolism (PM), som bär på två funktionsnedsättande alleler, uppnår endoxifenkoncentrationer som ligger betydligt under den terapeutiska tröskeln (cirka 5,9 ng/ml). Flera stora studier – däribland BIG 1-98-studien, sekundära analyser av ATAC-studien och data från ABCSG 8-studien – har visat att CYP2D6-PM:er som behandlas med tamoxifen har högre återfallsfrekvens för bröstcancer jämfört med snabba metaboliserare som behandlas med tamoxifen eller jämfört med tamoxifen-PM:er som bytt till aromatashämmare. Intermediära metaboliserare (IM), som bär på en allel med funktionsförlust, uppnår intermediära endoxifennivåer och har en mindre men mätbar ökning av återfallsrisken.
CPIC:s riktlinje av nivå A för CYP2D6 och tamoxifen rekommenderar anpassad förskrivning utifrån metabolisatorfenotyp: personer med omfattande och ultrasnabb metabolism kan använda standarddosering av tamoxifen; patienter med intermediär metabolism kan övervägas för högre tamoxifendoser (40 mg) för att uppnå terapeutiska endoxifennivåer, eller alternativ endokrin terapi; och patienter med dålig metabolism bör få ett alternativt endokrint läkemedel – vanligtvis en aromatashämmare för postmenopausala kvinnor, eller en aromatashämmare med äggstockssuppression för premenopausala kvinnor. Detta är ett av de mest betydelsefulla farmakogenomiska besluten inom onkologi, eftersom adjuvant behandling med tamoxifen vanligtvis ordineras i 5–10 år.
Genotypbestämning av CYP2D6 innan man påbörjar 5–10 års adjuvant behandling med tamoxifen avgör om läkemedlet kommer att ge terapeutiska nivåer av endoxifen – ett beslut som direkt påverkar risken för återfall av bröstcancer.
Ett behandlingsbeslut som gäller för 5–10 år kräver en fullständig CYP2D6-genotypbestämning – inte ett resultat från en begränsad panel
Adjuvant behandling med tamoxifen ordineras i 5 till 10 år. En patient med låg CYP2D6-metabolism som fortsätter att ta tamoxifen under hela denna period får en tioårig period av subterapeutisk endokrin behandling – vilket avsevärt ökar risken för återfall av bröstcancer jämfört med vad en aromatashämmare skulle ha gett. Standardiserade farmakogenomiska tester vid vårdplatsen undersöker en begränsad uppsättning CYP2D6-varianter och kan inte på ett tillförlitligt sätt upptäcka gendeletioner (*5) eller duplikationer som definierar fenotypen för en normal metaboliserare. En omfattande CYP2D6-diplotyp från helgenomsekvensering – inklusive analys av kopiantal – ger det definitiva resultat som ett behandlingsbeslut för ett decennium kräver.
CYP2D6-hämmare som förskrivs samtidigt gör att personer med normal metabolism blir personer med nedsatt metabolism
Starka CYP2D6-hämmare – däribland paroxetin och fluoxetin, som ofta förskrivs tillsammans med tamoxifen vid tamoxifenrelaterade värmevallningar och depression – omvandlar personer med normal CYP2D6-metabolism till fenotypiska lågmetaboliserare genom enzymhämning. Denna läkemedelsinteraktion är väl dokumenterad och har lett till riktlinjer mot samtidig förskrivning av starka CYP2D6-hämmare och tamoxifen. Interaktionen är dock farligast hos CYP2D6-mellanmetaboliserare — patienter som har marginellt tillräcklig CYP2D6-aktivitet som en samtidigt förskriven hämmare pressar under den terapeutiska tröskeln. Att känna till baslinjen för CYP2D6-diplotypen identifierar vilka patienter som löper högst risk för denna interaktion och ger information om valet av alternativa läkemedel för hantering av tamoxifens biverkningar.
Hela din DNA (inte bara en del av den)
Traditionella genetiska tester undersöker endast begränsade genuppsättningar, vilket innebär att de flesta delar av ditt genom utelämnas. Vi sekvenserar hela ditt genom – varje gen och varje område mellan generna.
Omfattande insikter och specialiserade rapporter
Lättläst och med svar som du och din läkare kan agera utifrån. Inget dokument som måste tolkas – över 200 kliniska rapporter, indelade efter kategori.
Ditt prov blir mer värdefullt för varje år
Ditt DNA förändras inte, men genomforskningen går allt snabbare. Varje månad upptäcks nya samband mellan varianter och sjukdomar. Vi granskar dessa resultat och uppdaterar dina rapporter automatiskt. Ditt test blir mer värdefullt för varje år.
De resultat som läkarna uppnår i sina svåraste fall.
Fyrtio år av ovisshet. Ett enda prov.
En patient hade tillbringat årtionden inom den brittiska sjukvården utan att få någon diagnos. Data från Dante, som godkänts av NHS:s kliniska team vid Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, identifierade Noonans syndrom och en RUNX1-variant kopplad till leukemi som tidigare hade förblivit oupptäckt. Efter 40 år fick de äntligen ett svar.
En fullständig genomläsning ger en fullständig bild.
En patient kom till Dante för att undersöka periodisk förlamning. Genom att analysera hela genomet upptäcktes ett samtidigt ärftligt hjärtproblem – Brugadas syndrom – vilket patientens läkare bekräftade med ett EKG. Resultatet förklarade också en familjemedlems tidigare oklar hjärthistoria. Ett enda test. Alla svar finns där.
Sekvenserades 2019. Data bearbetades 2021.
Jennifer sekvenserade sitt genom med hjälp av Dante två år innan hon fick sin bröstcancerdiagnos. När behandlingen inleddes visade Dantes farmakogenomiska data att den kemoterapi som hade ordinerats henne skulle orsaka allvarliga biverkningar. Hennes läkare valde ett alternativ – och hon kunde påbörja en effektiv behandling redan från första dagen.
Varje fråga om genetik förtjänar ett uttömmande svar.
Oavsett om du söker svar idag eller vill värna om din hälsa inför framtiden, är en fullständig kartläggning av hela ditt genom den enda rätta utgångspunkten.
Det ligger i släkten. Nu kan du ta reda på om det ligger i dina gener.
Ditt genom innehåller ärftliga variationer som är kopplade till sjukdomar såsom hjärtsjukdomar, cancer och neurologiska sjukdomar. Vi analyserar dem alla – med den kliniska djupgående kunskap som krävs för att ge resultatet en meningsfull tolkning.
Läs mer →När de traditionella laboratorietesterna visar att du mår bra. Men du vet att det inte stämmer.
Vanliga diagnostiska tester letar efter ett förutbestämt antal svar. Vi sekvenserar hela ditt DNA – även de delar som inget test är utformat för att undersöka. Om svaret finns i ditt genom hjälper vi dig att hitta det.
Läs mer →Din diagnos kan vara korrekt. Din behandlingsplan kan vara ofullständig.
Dina gener avgör vilka behandlingar som har störst chans att fungera – och vilka som inte gör det. Vi förser din läkare med verktyg och kunskap som underlag för din behandlingsplan.
Läs mer →Du vill veta det innan något tvingar fram frågan.
Some people don't wait for a diagnosis or a family history to act. Whole genome sequencing gives you the complete genetic picture now — so you and your doctor can make informed decisions before anything becomes urgent.
Läs mer →Du har redan gjort ett DNA-test. Här är vad det inte kunde avslöja.
De flesta DNA-tester för privatpersoner analyserar mindre än 0,1 % av ditt genom. Vi analyserar hela genomet.
Läs mer →Resultat av klinisk kvalitet. Ett förstahandsval för privatpersoner och en pålitlig partner för läkare i de mest komplexa fallen.
Dante Genome Test hjälpte specialister vid ett nationellt akutsjukhus i Storbritannien att diagnostisera Noonans syndrom samt en sällsynt genetisk variant kopplad till leukemi som tidigare inte hade upptäckts. Detta resultat förändrade den medicinska vården för patienten.
Godkänd av och publicerad i
Vanliga frågor om helgenomsekvensering.
Vad är skillnaden mellan helgenomsekvensering och ett riktat gentest?
Riktade genetiska tester – inklusive standardpaneler för ärftlig cancer – analyserar en fördefinierad lista över kända varianter i en specifik uppsättning gener. De är utformade för att hitta det man redan vet att man ska leta efter. Hela genomsekvensering analyserar hela ditt genom: alla 6 miljarder baspar, varje gen, varje region mellan generna. En studie från Mayo Clinic publicerad i JAMA Oncology fann att standardriktlinjerna för testning missade mer än hälften av patienterna med ärftliga cancermutationer. Genometestet har ingen fast lista.
Vad får jag när mina provsvar är klara?
Dante Genome tillhandahåller över 200 läkarvänliga rapporter indelade efter klinisk kategori – ärftlig cancer, hjärtsjukdomar, sällsynta sjukdomar, farmakogenomik, bärarstatus och mycket mer. Rapporterna levereras till din säkra Genome Manager och är utformade för direkt klinisk användning. Dina genomdata sparas permanent och analyseras om automatiskt i takt med den vetenskapliga utvecklingen.
Vad händer om en kliniskt signifikant variant upptäcks?
Om en patogen eller sannolikt patogen variant identifieras kommer den att tydligt markeras i din läkaranpassade rapport, tillsammans med klinisk bakgrund, publicerad forskning och rekommenderade nästa steg. Vi rekommenderar att du delar alla kliniskt betydelsefulla fynd med din läkare eller en genetisk rådgivare, som kan ge vägledning om beslut gällande uppföljning, riskminimering eller vidareundersökningar av familjemedlemmar.
Hur skiljer sig detta från ett DNA-test för privatpersoner som 23andMe eller AncestryDNA?
DNA-tester för konsumenter använder genotypningschips som avläser mindre än 0,1 % av ditt genom – en mycket liten, i förväg utvald uppsättning vanliga varianter. De är optimerade för härkomst och egenskaper på populationsnivå, inte för kliniska genetiska fynd. Dante Genome Test sekvenserar 100 % av ditt genom med 30X täckning, samma standard som används inom klinisk diagnostik. De två testerna är inte jämförbara vad gäller omfattning, metodik eller klinisk nytta.
Hur lång tid tar det innan man ser resultat, och hur presenteras de?
Ditt provtagningskit skickas inom 48 timmar efter beställningen. När ditt prov anländer till vårt CLIA-certifierade laboratorium tar sekvensering och analys 6–8 veckor. Resultaten skickas på ett säkert sätt till din Genome Manager, där du kan ta del av dina rapporter, dela dem med din läkare och få automatiska uppdateringar när nya fynd valideras mot ditt genom.
Vi samarbetar med patientorganisationer över hela världen.
Dante Labs samarbetar med patientorganisationer av alla storlekar – inom områden som tamoxifenrespons – CYP2D6 och andra sjukdomar, både sällsynta och vanliga. Vi stöder organisationer i alla länder, inklusive virtuella patientorganisationer.
Vi kan erbjuda skräddarsydda rapporter, grupprabatter och paket anpassade efter era medlemmar. Kontakta oss via formuläret så hör vi av oss inom två arbetsdagar.
- Skräddarsydda genomrapporter för dina medlemmar
- Grupprabatter och skräddarsydda paket
- Vilket land som helst – inklusive virtuella grupper
- Sällsynta och vanliga sjukdomar som omfattas
Meddelandet mottaget.
Vi hör av oss inom två arbetsdagar. Om du vill kontakta oss direkt: hello@dantelabs.com
Ett test.
Svar för hela livet.
Ett kit som skickas hem till dig. Hela ditt genom sekvenseras enligt den kliniska standard som används vid diagnostiska beslut. Över 200 läkarvänliga rapporter levereras till din Genome Manager inom 6–8 veckor – de är permanenta och uppdateras i takt med vetenskapens framsteg.
Levereras inom 48 timmar · Resultat inom 6–8 veckor
