Pyruvatkinasbrist – den vanligaste defekten i glykolyssystemet som orsakar kronisk hemolytisk anemi, nu med den första FDA-godkända sjukdomsmodifierande behandlingen (mitapivat, 2022) där PKLR-genotypen avgör behandlingssvaret.
Genomsekvensering av hela genomet identifierar alla PKLR-varianter – vilket avgör om mitapivat (Pyrukynd) kommer att aktivera patientens specifika muterade pyruvatkinasenzym eller om varianten ger upphov till ett protein som inte kan återställas farmakologiskt.
Ärftlig hemolytisk anemi – brist på glukos-6-fosfat-isomeras och brist på pyruvatkinas
Pyruvatkinasbrist (PKD) är den vanligaste defekten i glykolysenzymerna som orsakar ärftlig icke-sfärocytisk hemolytisk anemi (HNSHA) och drabbar cirka 1 av 20 000 personer världen över. Den orsakas av autosomalt recessiva patogena varianter i PKLR-genen (kromosom 1q22), som kodar för den isoform av pyruvatkinas som finns i levern och de röda blodkropparna. PK-brist försämrar den glykolytiska ATP-produktionen i mogna röda blodkroppar (som saknar mitokondrier och är helt beroende av glykolys för energi), vilket orsakar kronisk extravaskulär hemolys med anemi, retikulocytos, gulsot, splenomegali och gallsten.
Den kliniska svårighetsgraden varierar kraftigt – från fullständigt kompenserad hemolys (normalt hemoglobinvärde upprätthålls genom ökad produktion av retikulocyter) till transfusionsberoende svår anemi som kräver regelbundna transfusioner av röda blodkroppar redan från spädbarnsåldern. Hydrops fetalis förekommer i de allvarligaste formerna. Järnöverbelastning är en viktig långsiktig komplikation som utvecklas hos både transfusionsberoende och icke-transfusionsberoende patienter på grund av felaktig järnabsorption i tarmen orsakad av kronisk hemolys och ineffektiv erytropoes. Splenektomi lindrar delvis anemin men botar den inte och medför livslång infektionsrisk.
Mitapivat (Pyrukynd, Agios Pharmaceuticals) godkändes av FDA år 2022 för behandling av hemolytisk anemi hos vuxna med PKD – den första sjukdomsmodifierande behandlingen för någon form av glykolytisk enzymopati. Mitapivat är en oral allosterisk aktivator av pyruvatkinas som binder till och stabiliserar PK-tetrameren, vilket ökar det muterade enzymets katalytiska aktivitet. Behandlingen ökar hemoglobinnivån, minskar markörer för hemolys och kan hos transfusionsberoende patienter minska eller eliminera behovet av transfusioner. Responsen på mitapivat beror dock på den specifika PKLR-genotypen – varianter som inte producerar något protein (nollalleler) kan inte aktiveras farmakologiskt. Molekylär PKLR-genotypning krävs för behandlingsplanering.
Mitapivat kan endast aktivera PK-varianter som producerar ett strukturellt intakt men funktionellt nedsatt enzym. PKLR-nollvarianter (som inte producerar något protein) reagerar inte på läkemedlet. Genotypen avgör om läkemedlet har ett molekylärt mål att verka på.
Tidigare behandlades PKD enbart med miltavlägsnande och blodtransfusioner. Mitapivat förändrar detta – men för att patienten ska vara lämplig för behandling krävs en molekylär genotypning av PKLR för att avgöra om den specifika varianten kan behandlas med läkemedel.
Hur väl mitapivat svarar beror på om PKLR-varianten ger upphov till ett enzym som kan aktiveras – detta kan förutsägas genom molekylär genotypning
Missense-varianter av PKLR som ger upphov till ett strukturellt intakt men kinetiskt nedsatt pyruvatkinasenzym är kandidater för aktivering med mitapivat – läkemedlet stabiliserar PK-tetrameren och återställer delvis den katalytiska effektiviteten. Däremot kan PKLR-nonsense-, frameshift- eller splice-varianter som inte ger upphov till något stabilt protein inte återställas farmakologiskt. Patienter som är homozygota för nollalleler förutspås vara icke-respondenter, medan patienter som är sammansatta heterozygota för en missense- och en nollallel har en mellanliggande responspotential (en allel kan aktiveras). Detta samband mellan genotyp och respons är kliniskt validerat och avgör direkt behandlingsplaneringen.
Järnöverbelastning vid PKD utvecklas även utan blodtransfusioner – molekylär diagnostik leder till proaktiv järnövervakning
Till skillnad från talassemi, där järnöverbelastning främst beror på blodtransfusioner, utvecklar PKD-patienter järnöverbelastning till följd av ökad järnabsorption i tarmen, vilket förmedlas av en nedsatt hepcidinnivå. PKD-patienter som inte är beroende av transfusioner kan utveckla betydande järnansamling i levern och så småningom cirros utan proaktiv övervakning och kelateringsbehandling. Molekylär PKD-diagnos – snarare än en vag diagnos av ”kronisk hemolytisk anemi” – säkerställer att patienten omfattas av lämpliga järnövervakningsprotokoll (regelbundna ferritinmätningar, T2*-MR av levern) och får kelateringsbehandling när det är indicerat.
Hela din DNA (inte bara en del av den)
Traditionella genetiska tester undersöker endast begränsade genuppsättningar, vilket innebär att de flesta delar av ditt genom utelämnas. Vi sekvenserar hela ditt genom – varje gen och varje område mellan generna.
Omfattande insikter och specialiserade rapporter
Lättläst och med svar som du och din läkare kan agera utifrån. Inget dokument som måste tolkas – över 200 kliniska rapporter, indelade efter kategori.
Ditt prov blir mer värdefullt för varje år
Ditt DNA förändras inte, men genomforskningen går allt snabbare. Varje månad upptäcks nya samband mellan varianter och sjukdomar. Vi granskar dessa resultat och uppdaterar dina rapporter automatiskt. Ditt test blir mer värdefullt för varje år.
De resultat som läkarna uppnår i sina svåraste fall.
Fyrtio år av ovisshet. Ett enda prov.
En patient hade tillbringat årtionden inom den brittiska sjukvården utan att få någon diagnos. Data från Dante, som godkänts av NHS:s kliniska team vid Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, identifierade Noonans syndrom och en RUNX1-variant kopplad till leukemi som tidigare hade förblivit oupptäckt. Efter 40 år fick de äntligen ett svar.
En fullständig genomläsning ger en fullständig bild.
En patient kom till Dante för att undersöka periodisk förlamning. Genom att analysera hela genomet upptäcktes ett samtidigt ärftligt hjärtproblem – Brugadas syndrom – vilket patientens läkare bekräftade med ett EKG. Resultatet förklarade också en familjemedlems tidigare oklar hjärthistoria. Ett enda test. Alla svar finns där.
Sekvenserades 2019. Data bearbetades 2021.
Jennifer sekvenserade sitt genom med hjälp av Dante två år innan hon fick sin bröstcancerdiagnos. När behandlingen inleddes visade Dantes farmakogenomiska data att den kemoterapi som hade ordinerats henne skulle orsaka allvarliga biverkningar. Hennes läkare valde ett alternativ – och hon kunde påbörja en effektiv behandling redan från första dagen.
Varje fråga om genetik förtjänar ett uttömmande svar.
Oavsett om du söker svar idag eller vill värna om din hälsa inför framtiden, är en fullständig kartläggning av hela ditt genom den enda rätta utgångspunkten.
Det ligger i släkten. Nu kan du ta reda på om det ligger i dina gener.
Ditt genom innehåller ärftliga variationer som är kopplade till sjukdomar såsom hjärtsjukdomar, cancer och neurologiska sjukdomar. Vi analyserar dem alla – med den kliniska djupgående kunskap som krävs för att ge resultatet en meningsfull tolkning.
Läs mer →När de traditionella laboratorietesterna visar att du mår bra. Men du vet att det inte stämmer.
Vanliga diagnostiska tester letar efter ett förutbestämt antal svar. Vi sekvenserar hela ditt DNA – även de delar som inget test är utformat för att undersöka. Om svaret finns i ditt genom hjälper vi dig att hitta det.
Läs mer →Din diagnos kan vara korrekt. Din behandlingsplan kan vara ofullständig.
Dina gener avgör vilka behandlingar som har störst chans att fungera – och vilka som inte gör det. Vi förser din läkare med verktyg och kunskap som underlag för din behandlingsplan.
Läs mer →Du vill veta det innan något tvingar fram frågan.
Vissa väntar inte på en diagnos eller information om familjehistoriken innan de agerar. Hela genomsekvensering ger dig en fullständig genetisk bild redan nu – så att du och din läkare kan fatta välgrundade beslut innan situationen blir akut.
Läs mer →Du har redan gjort ett DNA-test. Här är vad det inte kunde avslöja.
De flesta DNA-tester för privatpersoner analyserar mindre än 0,1 % av ditt genom. Vi analyserar hela genomet.
Läs mer →Resultat av klinisk kvalitet. Ett förstahandsval för privatpersoner och en pålitlig partner för läkare i de mest komplexa fallen.
Dante Genome Test hjälpte specialister vid ett nationellt akutsjukhus i Storbritannien att diagnostisera Noonans syndrom samt en sällsynt genetisk variant kopplad till leukemi som tidigare inte hade upptäckts. Detta resultat förändrade den medicinska vården för patienten.
Godkänd av och publicerad i
Vanliga frågor om helgenomsekvensering.
Vad är skillnaden mellan helgenomsekvensering och ett riktat gentest?
Riktade genetiska tester – inklusive standardpaneler för ärftlig cancer – analyserar en fördefinierad lista över kända varianter i en specifik uppsättning gener. De är utformade för att hitta det man redan vet att man ska leta efter. Hela genomsekvensering analyserar hela ditt genom: alla 6 miljarder baspar, varje gen, varje region mellan generna. En studie från Mayo Clinic publicerad i JAMA Oncology fann att standardriktlinjerna för testning missade mer än hälften av patienterna med ärftliga cancermutationer. Genometestet har ingen fast lista.
Vad får jag när mina provsvar är klara?
Dante Genome tillhandahåller över 200 läkarvänliga rapporter indelade efter klinisk kategori – ärftlig cancer, hjärtsjukdomar, sällsynta sjukdomar, farmakogenomik, bärarstatus och mycket mer. Rapporterna levereras till din säkra Genome Manager och är utformade för direkt klinisk användning. Dina genomdata sparas permanent och analyseras om automatiskt i takt med den vetenskapliga utvecklingen.
Vad händer om en kliniskt signifikant variant upptäcks?
Om en patogen eller sannolikt patogen variant identifieras kommer den att tydligt markeras i din läkaranpassade rapport, tillsammans med klinisk bakgrund, publicerad forskning och rekommenderade nästa steg. Vi rekommenderar att du delar alla kliniskt betydelsefulla fynd med din läkare eller en genetisk rådgivare, som kan ge vägledning om beslut gällande uppföljning, riskminimering eller vidareundersökningar av familjemedlemmar.
Hur skiljer sig detta från ett DNA-test för privatpersoner som 23andMe eller AncestryDNA?
DNA-tester för konsumenter använder genotypningschips som avläser mindre än 0,1 % av ditt genom – en mycket liten, i förväg utvald uppsättning vanliga varianter. De är optimerade för härkomst och egenskaper på populationsnivå, inte för kliniska genetiska fynd. Dante Genome Test sekvenserar 100 % av ditt genom med 30X täckning, samma standard som används inom klinisk diagnostik. De två testerna är inte jämförbara vad gäller omfattning, metodik eller klinisk nytta.
Hur lång tid tar det innan man ser resultat, och hur presenteras de?
Ditt provtagningskit skickas inom 48 timmar efter beställningen. När ditt prov anländer till vårt CLIA-certifierade laboratorium tar sekvensering och analys 6–8 veckor. Resultaten skickas på ett säkert sätt till din Genome Manager, där du kan ta del av dina rapporter, dela dem med din läkare och få automatiska uppdateringar när nya fynd valideras mot ditt genom.
Vi samarbetar med patientorganisationer över hela världen.
Dante Labs samarbetar med patientorganisationer av alla storlekar – för ärftlig hemolytisk anemi – brist på glukos-6-fosfat-isomeras och brist på pyruvatkinas samt andra sjukdomar, både sällsynta och vanliga. Vi stöder organisationer i alla länder, inklusive virtuella patientorganisationer.
Vi kan erbjuda skräddarsydda rapporter, grupprabatter och paket anpassade efter era medlemmar. Kontakta oss via formuläret så hör vi av oss inom två arbetsdagar.
- Skräddarsydda genomrapporter för dina medlemmar
- Grupprabatter och skräddarsydda paket
- Vilket land som helst – inklusive virtuella grupper
- Sällsynta och vanliga sjukdomar som omfattas
Meddelandet mottaget.
Vi hör av oss inom två arbetsdagar. Om du vill kontakta oss direkt: hello@dantelabs.com
Ett test.
Svar för hela livet.
Ett kit som skickas hem till dig. Hela ditt genom sekvenseras enligt den kliniska standard som används vid diagnostiska beslut. Över 200 läkarvänliga rapporter levereras till din Genome Manager inom 6–8 veckor – de är permanenta och uppdateras i takt med vetenskapens framsteg.
Levereras inom 48 timmar · Resultat inom 6–8 veckor
