Känslighet för malign hypertermi – en tyst genetisk egenskap som är helt ofarlig tills en enda exponering för fel bedövningsmedel utlöser en potentiellt livshotande hypermetabolisk kris i operationssalen.
RYR1 och CACNA1S finns med på ACMG:s SF v3.2-lista över obligatoriska sekundära fynd. Genom att genomföra helgenomsekvensering kan man identifiera känslighet för malign hypertermi – vilket gör det möjligt att förebygga en anestesikris redan innan operationen påbörjas.
Benägenhet för malign hypertermi
Känslighet för malign hypertermi (MHS) är en farmakogenomisk sjukdom där patogena varianter i RYR1 (ryanodinreceptor 1) eller CACNA1S (alfa-1-subenheten i den spänningskänsliga kalciumkanalen av L-typ) orsakar onormal kalciumreglering i sarkoplasmatiskt retikulum i skelettmusklerna. MHS är kliniskt symptomfritt under normala förhållanden men blir livshotande när mottagliga individer utsätts för utlösande ämnen — flyktiga inhalationsanestetika (halotan, isofluran, sevofluran, desfluran) eller succinylkolin (ett depolariserande neuromuskulärt blockerande medel). Förekomsten av MH-kris uppskattas till 1 av 10 000 till 1 av 50 000 anestesi-exponeringar; mottaglighet (MHS) är vanligare och uppskattas till 1 av 2 000–3 000.
Under en kris med malign hypertermi orsakar okontrollerad kalciumfrisättning från skelettmusklerna ett hypermetaboliskt tillstånd med snabbt stigande temperatur (>40 °C), svår metabolisk acidos, hyperkapni, muskelstelhet, rabdomyolys och kardiovaskulär instabilitet. Utan omedelbar behandling med dantrolennatrium (det specifika motgiftet mot MH) överstiger dödligheten 70 %; med snabb administrering av dantrolen och stödjande vård har dödligheten sjunkit till cirka 1–2 %. Trots denna förbättring är MH fortfarande en av de vanligaste orsakerna till undvikbara dödsfall i samband med anestesi – cirka 150 dödsfall inträffar årligen i USA bland patienter vars mottaglighet inte har upptäckts.
Patogena varianter i RYR1-genen står för cirka 70–80 % av familjerna med anlag för myokardial hyperkinesi (MH); varianter i CACNA1S-genen står för cirka 1 %. En betydande andel av de familjer som kliniskt uppvisar anlag för MH (bekräftat genom koffein-halotan-kontrakturtest) har ingen identifierbar patogen variant, eftersom hundratals RYR1-varianter har beskrivits och många av dessa inte har uppnått tillräckliga belägg för att klassificeras som patogena enligt ACMG:s riktlinjer. Både RYR1 och CACNA1S ingår i ACMG SF v3.2-listan över sekundära fynd – varianter i dessa gener som upptäcks av en slump under genomsekvensering måste rapporteras, vilket återspeglar den livräddande karaktären av preoperativ identifiering. MH-känslighet är också förknippad med vissa myopatier (King-Denboroughs syndrom, central core disease) orsakade av RYR1-varianter.
Central core-sjukdom och multi-minicore-sjukdom – som orsakas av samma RYR1-varianter – är förknippade med mottaglighet för MH. Patienter med dessa myopatier bör betraktas som mottagliga för MH oavsett resultatet av genetiska tester.
RYR1 är ett enormt gen med 106 exoner och hundratals varianter – varav många inte har validerats genom kontrakturtestning. Hela genomsekvensering identifierar alla RYR1- och CACNA1S-varianter, och enligt ACMG SF v3.2 ska dessa resultat redovisas i genomanalysen.
Om man upptäcker en variant som ökar risken för MH före det första ingreppet kan man undvika en kris som inte ger några tecken före anestesin
Personer som är mottagliga för malign hypertermi ser helt normala ut och känner sig helt normala. De uppvisar inga symtom, har ingen sjukdomshistoria och inga onormala laboratorieresultat förrän de får ett utlösande anestesimedel. Det första kliniska tecknet på MH är ofta själva krisen – i operationssalen eller uppvakningsrummet, efter att anestesin har satts in. När krisen väl har börjat måste diagnosen ställas kliniskt och dantrolen administreras inom några minuter för att förhindra dödsfall. Förhandsidentifiering av mottaglighet – genom helgenomsekvensering av RYR1 och CACNA1S – gör det möjligt för anestesiologen att använda utlösningsfria anestesiprotokoll innan någon exponering sker, vilket helt förhindrar krisen.
RYR1, som består av 106 exoner, kräver en fullständig genanalys – begränsade paneler upptäcker endast de vanligaste varianterna
RYR1 är ett av de största generna i det mänskliga genomet med 106 kodande exoner, och över 400 RYR1-varianter som är associerade med MH har beskrivits. Riktade MH-paneler testar vanligtvis för den delmängd av varianter som har validerats genom korrelation med koffein-halotan-kontrakturtestet – cirka 48–50 varianter med starka belägg. De återstående hundratals RYR1-varianterna befinner sig i en gråzon vad gäller klassificering. Hela genomsekvensering sekvenserar alla 106 RYR1-exoner och hela CACNA1S-genen, vilket ger maximal känslighet över hela variantspektrumet. När en känd patogen variant identifieras möjliggör resultatet direkt MRC-förebyggande anestesiplanering.
Hela din DNA (inte bara en del av den)
Traditionella genetiska tester undersöker endast begränsade genuppsättningar, vilket innebär att de flesta delar av ditt genom utelämnas. Vi sekvenserar hela ditt genom – varje gen och varje område mellan generna.
Omfattande insikter och specialiserade rapporter
Lättläst och med svar som du och din läkare kan agera utifrån. Inget dokument som måste tolkas – över 200 kliniska rapporter, indelade efter kategori.
Ditt prov blir mer värdefullt för varje år
Ditt DNA förändras inte, men genomforskningen går allt snabbare. Varje månad upptäcks nya samband mellan varianter och sjukdomar. Vi granskar dessa resultat och uppdaterar dina rapporter automatiskt. Ditt test blir mer värdefullt för varje år.
De resultat som läkarna uppnår i sina svåraste fall.
Fyrtio år av ovisshet. Ett enda prov.
En patient hade tillbringat årtionden inom den brittiska sjukvården utan att få någon diagnos. Data från Dante, som godkänts av NHS:s kliniska team vid Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, identifierade Noonans syndrom och en RUNX1-variant kopplad till leukemi som tidigare hade förblivit oupptäckt. Efter 40 år fick de äntligen ett svar.
En fullständig genomläsning ger en fullständig bild.
En patient kom till Dante för att undersöka periodisk förlamning. Genom att analysera hela genomet upptäcktes ett samtidigt ärftligt hjärtproblem – Brugadas syndrom – vilket patientens läkare bekräftade med ett EKG. Resultatet förklarade också en familjemedlems tidigare oklar hjärthistoria. Ett enda test. Alla svar finns där.
Sekvenserades 2019. Data bearbetades 2021.
Jennifer sekvenserade sitt genom med hjälp av Dante två år innan hon fick sin bröstcancerdiagnos. När behandlingen inleddes visade Dantes farmakogenomiska data att den kemoterapi som hade ordinerats henne skulle orsaka allvarliga biverkningar. Hennes läkare valde ett alternativ – och hon kunde påbörja en effektiv behandling redan från första dagen.
Varje fråga om genetik förtjänar ett uttömmande svar.
Oavsett om du söker svar idag eller vill värna om din hälsa inför framtiden, är en fullständig kartläggning av hela ditt genom den enda rätta utgångspunkten.
Det ligger i släkten. Nu kan du ta reda på om det ligger i dina gener.
Ditt genom innehåller ärftliga variationer som är kopplade till sjukdomar såsom hjärtsjukdomar, cancer och neurologiska sjukdomar. Vi analyserar dem alla – med den kliniska djupgående kunskap som krävs för att ge resultatet en meningsfull tolkning.
Läs mer →När de traditionella laboratorietesterna visar att du mår bra. Men du vet att det inte stämmer.
Vanliga diagnostiska tester letar efter ett förutbestämt antal svar. Vi sekvenserar hela ditt DNA – även de delar som inget test är utformat för att undersöka. Om svaret finns i ditt genom hjälper vi dig att hitta det.
Läs mer →Din diagnos kan vara korrekt. Din behandlingsplan kan vara ofullständig.
Dina gener avgör vilka behandlingar som har störst chans att fungera – och vilka som inte gör det. Vi förser din läkare med verktyg och kunskap som underlag för din behandlingsplan.
Läs mer →Du vill veta det innan något tvingar fram frågan.
Vissa väntar inte på en diagnos eller information om familjehistoriken innan de agerar. Hela genomsekvensering ger dig en fullständig genetisk bild redan nu – så att du och din läkare kan fatta välgrundade beslut innan situationen blir akut.
Läs mer →Du har redan gjort ett DNA-test. Här är vad det inte kunde avslöja.
De flesta DNA-tester för privatpersoner analyserar mindre än 0,1 % av ditt genom. Vi analyserar hela genomet.
Läs mer →Resultat av klinisk kvalitet. Ett förstahandsval för privatpersoner och en pålitlig partner för läkare i de mest komplexa fallen.
Dante Genome Test hjälpte specialister vid ett nationellt akutsjukhus i Storbritannien att diagnostisera Noonans syndrom samt en sällsynt genetisk variant kopplad till leukemi som tidigare inte hade upptäckts. Detta resultat förändrade den medicinska vården för patienten.
Godkänd av och publicerad i
Vanliga frågor om helgenomsekvensering.
Vad är skillnaden mellan helgenomsekvensering och ett riktat gentest?
Riktade genetiska tester – inklusive standardpaneler för ärftlig cancer – analyserar en fördefinierad lista över kända varianter i en specifik uppsättning gener. De är utformade för att hitta det man redan vet att man ska leta efter. Hela genomsekvensering analyserar hela ditt genom: alla 6 miljarder baspar, varje gen, varje region mellan generna. En studie från Mayo Clinic publicerad i JAMA Oncology fann att standardriktlinjerna för testning missade mer än hälften av patienterna med ärftliga cancermutationer. Genometestet har ingen fast lista.
Vad får jag när mina provsvar är klara?
Dante Genome tillhandahåller över 200 läkarvänliga rapporter indelade efter klinisk kategori – ärftlig cancer, hjärtsjukdomar, sällsynta sjukdomar, farmakogenomik, bärarstatus och mycket mer. Rapporterna levereras till din säkra Genome Manager och är utformade för direkt klinisk användning. Dina genomdata sparas permanent och analyseras om automatiskt i takt med den vetenskapliga utvecklingen.
Vad händer om en kliniskt signifikant variant upptäcks?
Om en patogen eller sannolikt patogen variant identifieras kommer den att tydligt markeras i din läkaranpassade rapport, tillsammans med klinisk bakgrund, publicerad forskning och rekommenderade nästa steg. Vi rekommenderar att du delar alla kliniskt betydelsefulla fynd med din läkare eller en genetisk rådgivare, som kan ge vägledning om beslut gällande uppföljning, riskminimering eller vidareundersökningar av familjemedlemmar.
Hur skiljer sig detta från ett DNA-test för privatpersoner som 23andMe eller AncestryDNA?
DNA-tester för konsumenter använder genotypningschips som avläser mindre än 0,1 % av ditt genom – en mycket liten, i förväg utvald uppsättning vanliga varianter. De är optimerade för härkomst och egenskaper på populationsnivå, inte för kliniska genetiska fynd. Dante Genome Test sekvenserar 100 % av ditt genom med 30X täckning, samma standard som används inom klinisk diagnostik. De två testerna är inte jämförbara vad gäller omfattning, metodik eller klinisk nytta.
Hur lång tid tar det innan man ser resultat, och hur presenteras de?
Ditt provtagningskit skickas inom 48 timmar efter beställningen. När ditt prov anländer till vårt CLIA-certifierade laboratorium tar sekvensering och analys 6–8 veckor. Resultaten skickas på ett säkert sätt till din Genome Manager, där du kan ta del av dina rapporter, dela dem med din läkare och få automatiska uppdateringar när nya fynd valideras mot ditt genom.
Vi samarbetar med patientorganisationer över hela världen.
Dante Labs samarbetar med patientorganisationer av alla storlekar – för benägenhet för malign hypertermi och andra sjukdomar, både sällsynta och vanliga. Vi stöder organisationer i alla länder, inklusive virtuella patientorganisationer.
Vi kan erbjuda skräddarsydda rapporter, grupprabatter och paket anpassade efter era medlemmar. Kontakta oss via formuläret så hör vi av oss inom två arbetsdagar.
- Skräddarsydda genomrapporter för dina medlemmar
- Grupprabatter och skräddarsydda paket
- Vilket land som helst – inklusive virtuella grupper
- Sällsynta och vanliga sjukdomar som omfattas
Meddelandet mottaget.
Vi hör av oss inom två arbetsdagar. Om du vill kontakta oss direkt: hello@dantelabs.com
Ett test.
Svar för hela livet.
Ett kit som skickas hem till dig. Hela ditt genom sekvenseras enligt den kliniska standard som används vid diagnostiska beslut. Över 200 läkarvänliga rapporter levereras till din Genome Manager inom 6–8 veckor – de är permanenta och uppdateras i takt med vetenskapens framsteg.
Levereras inom 48 timmar · Resultat inom 6–8 veckor
