Toxicitet vid behandling med 5-fluorouracil — DPYD-varianter som gör att vanliga doser av cellgifter kan leda till livshotande överdoser; Europeiska läkemedelsmyndigheten kräver nu att dessa undersöks före behandlingen.
Genomsekvensering av hela genomet identifierar alla DPYD-varianter – inklusive de sällsynta allelerna som inte ingår i standardpanelen med fyra varianter – vilket ger den fullständiga genotyp som krävs för att förebygga fluoropyrimidin-toxicitet redan före den första kemoterapibehandlingen.
Toxicitet hos 5-fluorouracil — DPYD
5-fluorouracil (5-FU) och dess orala prodrog kapecitabin hör till de mest förskrivna cellgifterna i världen och utgör stommen i behandlingsregimerna för cancer i tjocktarm och ändtarm, magsäck, bukspottkörtel, bröst samt huvud och hals. Över 2 miljoner patienter får årligen cellgiftsbehandling baserad på fluoropyrimidin. Dihydropyrimidindehydrogenas (DPD), som kodas av DPYD-genen, ansvarar för det hastighetsbegränsande steget i fluoropyrimidin-katabolismen – det bryter ned över 80 % av det administrerade 5-FU. Patienter med partiell eller fullständig DPD-brist kan inte bryta ned 5-FU i normal takt, vilket resulterar i en förlängd exponering för cytotoxiska läkemedelsnivåer.
DPYD-brist orsakar allvarlig och potentiellt livshotande fluoropyrimidin-toxicitet, inklusive neutropeni av grad 3–4, svår mukosit, hand-fot-syndrom, diarré och, i de allvarligaste fallen, sepsis, multiorgansvikt och död. Cirka 3–8 % av den allmänna befolkningen bär på minst en DPYD-variant som är förknippad med nedsatt DPD-aktivitet. Fullständig DPD-brist (homozygot eller sammansatt heterozygot för funktionsförlustvarianter) är sällsynt (~0,1 %), men medför en dödlighet på över 10 % vid behandling med standarddoser av fluoropyrimidin. Fyra DPYD-varianter står för majoriteten av kliniskt signifikant DPD-brist: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) och c.1236G>A/HapB3.
Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) införde från och med 2020 krav på DPYD-genotypning före behandling för alla patienter som får fluoropyrimidinbaserad kemoterapi, och rekommenderar att man åtminstone testar för de fyra ovan nämnda varianterna, med en dosreduktion på 25–50 % för heterozygota bärare och att fluoropyrimidiner undviks vid fullständig DPD-brist. Riktlinjerna från CPIC och DPWG (nivå A) innehåller detaljerade rekommendationer för omvandling av genotyp till fenotyp samt dosering. Trots kliniska bevis och myndighetskrav är genomförandet av DPYD-testning före behandling fortfarande inkonsekvent – särskilt i USA, där det rekommenderas men inte är allmänt obligatoriskt.
Över 30 DPYD-varianter med nedsatt funktion har dokumenterats. Den standardiserade DPYD-panelen med fyra varianter täcker cirka 50–80 % av de kliniskt signifikanta fallen av DPD-brist; de återstående fallen beror på sällsynta varianter som endast kan upptäckas genom fullständig gensekvensering.
I standardtester för DPYD-paneler undersöks fyra varianter som endast förklarar 50–80 % av de kliniskt signifikanta fallen av DPD-brist. Sällsynta DPYD-varianter som orsakar allvarlig toxicitet förekommer i alla populationer och kräver fullständig gensekvensering för att kunna upptäckas.
Den vanliga panelen med fyra varianter missar en betydande andel av patienterna med DPD-brist
Flera studier har dokumenterat patienter som drabbats av allvarlig fluoropyrimidin-toxicitet trots att de testat negativt på standardpaneler för fyra DPYD-varianter. En nederländsk studie av dödsfall relaterade till fluoropyrimidin visade att cirka 30–50 % av patienterna med dödlig toxicitet var negativa för de fyra standardvarianterna – de bar på sällsynta DPYD-varianter som inte ingick i standardpanelen. Över 30 DPYD-kodande varianter med nedsatt eller frånvarande enzymaktivitet har karakteriserats; många är populationsspecifika och förekommer i för låg frekvens för att inkluderas i paneler med fast innehåll, men tillräckligt högt för att utgöra en betydande andel av allvarliga toxicitetshändelser på populationsnivå. Fullständig DPYD-sekvensering genom helgenomanalys fångar upp alla dessa.
DPYD-resultatet måste föreligga innan den första dosen av cellgifter ges – inte först efter att biverkningar har uppstått
Toxicitet vid behandling med fluoropyrimidin hos patienter med DPD-brist uppträder vanligtvis under den första behandlingscykeln. När allvarlig toxicitet väl har uppstått kan de kliniska skadorna – neutropenisk sepsis, svår mukosit, dödsfall till följd av toxicitet – inte åtgärdas genom dosreduktion under efterföljande cykler. Genotypning av DPYD före behandling möjliggör prospektiv dosjustering innan någon exponering för läkemedlet sker. För bärare av de fyra standardvarianterna rekommenderar CPIC en dosreduktion på 25–50 % med efterföljande dosjustering baserad på tolerabilitet; för patienter med fullständig DPD-brist är fluoropyrimidiner helt kontraindicerade och alternativa läkemedel måste väljas. Att ha den fullständiga DPYD-genotypen i journalen innan planeringen av onkologisk behandling påbörjas möjliggör dessa kritiska beslut.
Hela din DNA (inte bara en del av den)
Traditionella genetiska tester undersöker endast begränsade genuppsättningar, vilket innebär att de flesta delar av ditt genom utelämnas. Vi sekvenserar hela ditt genom – varje gen och varje område mellan generna.
Omfattande insikter och specialiserade rapporter
Lättläst och med svar som du och din läkare kan agera utifrån. Inget dokument som måste tolkas – över 200 kliniska rapporter, indelade efter kategori.
Ditt prov blir mer värdefullt för varje år
Ditt DNA förändras inte, men genomforskningen går allt snabbare. Varje månad upptäcks nya samband mellan varianter och sjukdomar. Vi granskar dessa resultat och uppdaterar dina rapporter automatiskt. Ditt test blir mer värdefullt för varje år.
De resultat som läkarna uppnår i sina svåraste fall.
Fyrtio år av ovisshet. Ett enda prov.
En patient hade tillbringat årtionden inom den brittiska sjukvården utan att få någon diagnos. Data från Dante, som godkänts av NHS:s kliniska team vid Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, identifierade Noonans syndrom och en RUNX1-variant kopplad till leukemi som tidigare hade förblivit oupptäckt. Efter 40 år fick de äntligen ett svar.
En fullständig genomläsning ger en fullständig bild.
En patient kom till Dante för att undersöka periodisk förlamning. Genom att analysera hela genomet upptäcktes ett samtidigt ärftligt hjärtproblem – Brugadas syndrom – vilket patientens läkare bekräftade med ett EKG. Resultatet förklarade också en familjemedlems tidigare oklar hjärthistoria. Ett enda test. Alla svar finns där.
Sekvenserades 2019. Data bearbetades 2021.
Jennifer sekvenserade sitt genom med hjälp av Dante två år innan hon fick sin bröstcancerdiagnos. När behandlingen inleddes visade Dantes farmakogenomiska data att den kemoterapi som hade ordinerats henne skulle orsaka allvarliga biverkningar. Hennes läkare valde ett alternativ – och hon kunde påbörja en effektiv behandling redan från första dagen.
Varje fråga om genetik förtjänar ett uttömmande svar.
Oavsett om du söker svar idag eller vill värna om din hälsa inför framtiden, är en fullständig kartläggning av hela ditt genom den enda rätta utgångspunkten.
Det ligger i släkten. Nu kan du ta reda på om det ligger i dina gener.
Ditt genom innehåller ärftliga variationer som är kopplade till sjukdomar såsom hjärtsjukdomar, cancer och neurologiska sjukdomar. Vi analyserar dem alla – med den kliniska djupgående kunskap som krävs för att ge resultatet en meningsfull tolkning.
Läs mer →När de traditionella laboratorietesterna visar att du mår bra. Men du vet att det inte stämmer.
Vanliga diagnostiska tester letar efter ett förutbestämt antal svar. Vi sekvenserar hela ditt DNA – även de delar som inget test är utformat för att undersöka. Om svaret finns i ditt genom hjälper vi dig att hitta det.
Läs mer →Din diagnos kan vara korrekt. Din behandlingsplan kan vara ofullständig.
Dina gener avgör vilka behandlingar som har störst chans att fungera – och vilka som inte gör det. Vi förser din läkare med verktyg och kunskap som underlag för din behandlingsplan.
Läs mer →Du vill veta det innan något tvingar fram frågan.
Vissa väntar inte på en diagnos eller information om familjehistoriken innan de agerar. Hela genomsekvensering ger dig en fullständig genetisk bild redan nu – så att du och din läkare kan fatta välgrundade beslut innan situationen blir akut.
Läs mer →Du har redan gjort ett DNA-test. Här är vad det inte kunde avslöja.
De flesta DNA-tester för privatpersoner analyserar mindre än 0,1 % av ditt genom. Vi analyserar hela genomet.
Läs mer →Resultat av klinisk kvalitet. Ett förstahandsval för privatpersoner och en pålitlig partner för läkare i de mest komplexa fallen.
Dante Genome Test hjälpte specialister vid ett nationellt akutsjukhus i Storbritannien att diagnostisera Noonans syndrom samt en sällsynt genetisk variant kopplad till leukemi som tidigare inte hade upptäckts. Detta resultat förändrade den medicinska vården för patienten.
Godkänd av och publicerad i
Vanliga frågor om helgenomsekvensering.
Vad är skillnaden mellan helgenomsekvensering och ett riktat gentest?
Riktade genetiska tester – inklusive standardpaneler för ärftlig cancer – analyserar en fördefinierad lista över kända varianter i en specifik uppsättning gener. De är utformade för att hitta det man redan vet att man ska leta efter. Hela genomsekvensering analyserar hela ditt genom: alla 6 miljarder baspar, varje gen, varje region mellan generna. En studie från Mayo Clinic publicerad i JAMA Oncology fann att standardriktlinjerna för testning missade mer än hälften av patienterna med ärftliga cancermutationer. Genometestet har ingen fast lista.
Vad får jag när mina provsvar är klara?
Dante Genome tillhandahåller över 200 läkarvänliga rapporter indelade efter klinisk kategori – ärftlig cancer, hjärtsjukdomar, sällsynta sjukdomar, farmakogenomik, bärarstatus och mycket mer. Rapporterna levereras till din säkra Genome Manager och är utformade för direkt klinisk användning. Dina genomdata sparas permanent och analyseras om automatiskt i takt med den vetenskapliga utvecklingen.
Vad händer om en kliniskt signifikant variant upptäcks?
Om en patogen eller sannolikt patogen variant identifieras kommer den att tydligt markeras i din läkaranpassade rapport, tillsammans med klinisk bakgrund, publicerad forskning och rekommenderade nästa steg. Vi rekommenderar att du delar alla kliniskt betydelsefulla fynd med din läkare eller en genetisk rådgivare, som kan ge vägledning om beslut gällande uppföljning, riskminimering eller vidareundersökningar av familjemedlemmar.
Hur skiljer sig detta från ett DNA-test för privatpersoner som 23andMe eller AncestryDNA?
DNA-tester för konsumenter använder genotypningschips som avläser mindre än 0,1 % av ditt genom – en mycket liten, i förväg utvald uppsättning vanliga varianter. De är optimerade för härkomst och egenskaper på populationsnivå, inte för kliniska genetiska fynd. Dante Genome Test sekvenserar 100 % av ditt genom med 30X täckning, samma standard som används inom klinisk diagnostik. De två testerna är inte jämförbara vad gäller omfattning, metodik eller klinisk nytta.
Hur lång tid tar det innan man ser resultat, och hur presenteras de?
Ditt provtagningskit skickas inom 48 timmar efter beställningen. När ditt prov anländer till vårt CLIA-certifierade laboratorium tar sekvensering och analys 6–8 veckor. Resultaten skickas på ett säkert sätt till din Genome Manager, där du kan ta del av dina rapporter, dela dem med din läkare och få automatiska uppdateringar när nya fynd valideras mot ditt genom.
Vi samarbetar med patientorganisationer över hela världen.
Dante Labs samarbetar med patientorganisationer av alla storlekar – för 5-fluorouracil-relaterad toxicitet – DPYD och andra sjukdomar, både sällsynta och vanliga. Vi stöder organisationer i alla länder, inklusive virtuella patientorganisationer.
Vi kan erbjuda skräddarsydda rapporter, grupprabatter och paket anpassade efter era medlemmar. Kontakta oss via formuläret så hör vi av oss inom två arbetsdagar.
- Skräddarsydda genomrapporter för dina medlemmar
- Grupprabatter och skräddarsydda paket
- Vilket land som helst – inklusive virtuella grupper
- Sällsynta och vanliga sjukdomar som omfattas
Meddelandet mottaget.
Vi hör av oss inom två arbetsdagar. Om du vill kontakta oss direkt: hello@dantelabs.com
Ett test.
Svar för hela livet.
Ett kit som skickas hem till dig. Hela ditt genom sekvenseras enligt den kliniska standard som används vid diagnostiska beslut. Över 200 läkarvänliga rapporter levereras till din Genome Manager inom 6–8 veckor – de är permanenta och uppdateras i takt med vetenskapens framsteg.
Levereras inom 48 timmar · Resultat inom 6–8 veckor
