Hoppa till innehållet
Använd dina HSA- eller FSA-medel

Tillståndsrapport · Endokrina

Kongenital binjurehyperplasi

Helgenomsekvensering löser upp CYP21A2/CYP21A1P-pseudogenregionen med den allelupplösning som behövs för att skilja patogena varianter från harmlösa pseudogensekvenser. Detta är den centrala diagnostiska utmaningen vid CAH.

En tillståndsrapport söker efter sällsynta varianter som är kända för att orsaka de tillstånd rapporten omfattar.

Ingår i varje paket

Från 449 $Fri frakt · Resultat inom 6–8 veckor

Beställ mitt Genome Test

Information om condition

Kongenital binjurehyperplasi (CAH) är en ärftlig endokrin sjukdom orsakad av brist på ett steroidogent enzym. Den kännetecknas av binjurebarksvikt och varierande grad av hyper- eller hypoandrogenism, beroende på sjukdomens typ och svårighetsgrad.

Kongenital binjurehyperplasi (CAH) är en grupp autosomalt recessiva sjukdomar i binjurarnas steroidsyntes. Den vanligaste formen, 21-hydroxylasbrist, står för över 90 % av fallen och orsakas av patogena varianter i guldgenen CYP21A2 (som kodar för steroid 21-hydroxylas) på kromosom 6p21.33. 21-hydroxylas är nödvändigt för syntes av kortisol och aldosteron; brist på enzymet leder till ACTH-driven binjurehyperplasi, androgenöverskott och varierande brist på kortisol och mineralkortikoider. CAH förekommer hos ungefär 1 av 14 000 till 1 av 18 000 nyfödda över hela världen för de klassiska formerna, med betydligt högre frekvens i genetiskt isolerade populationer.

CAH uppvisar ett kliniskt spektrum: den svåra klassiska saltförlustformen orsakar neonatal binjurekris och maskulinisering hos 46,XX-spädbarn (tvetydiga könsorgan); den klassiska enkla maskuliniserande formen orsakar maskulinisering med bevarad mineralkortikoidfunktion; och den icke-klassiska (sendebuterade) formen visar sig under tonåren eller i vuxen ålder med tecken på androgenöverskott, såsom akne, hirsutism, menstruationsrubbningar och infertilitet. Icke-klassisk CAH har en bärarfrekvens på ungefär 1 av 40 i ashkenazisk judisk befolkning och 1 av 60–70 i den allmänna europeiska befolkningen. Genotypen korrelerar i stora drag med fenotypen: null-varianter (deletioner, nonsens, frameshift) orsakar klassisk saltförlust; svåra missensvarianter orsakar enkel maskulinisering; och mildare missensvarianter (särskilt p.Val282Leu) orsakar icke-klassisk CAH.

Den främsta molekylärdiagnostiska utmaningen vid CAH är genomarkitekturen i CYP21A2-locus. Den aktiva genen CYP21A2 ligger direkt intill en inaktiv pseudogen, CYP21A1P, som på nukleotidnivå har ungefär 98 % sekvensidentitet. Denna höga homologi orsakar frekventa genkonverteringshändelser (överföring av pseudogensekvenser till den aktiva CYP21A2-kopian) och återkommande stora deletioner och duplikationer som medieras av rekombination mellan de två mycket lika sekvenserna. Standardmetoder för sekvensering som inte specifikt tar hänsyn till denna region kan tillskriva pseudogenvarianter till den aktiva genen (falskt positiva resultat) eller helt missa stora omlagringar, vilket leder till diagnostiska fel.

21-hydroxylasbrist står för >90 % av CAH. Sällsyntare former har var och en sina särskilda biokemiska signaturer och kräver specifik genanalys. Dessa inkluderar 11-beta-hydroxylasbrist (CYP11B1), 17-alfa-hydroxylasbrist (CYP17A1) och 3-beta-HSD-brist (HSD3B2).

De 3 tillstånd vi analyserar

Kongenital binjurehyperplasi

Autosomalt recessiv

Kongenital binjurehyperplasi (CAH) är en ärftlig endokrin sjukdom orsakad av brist på ett steroidogent enzym. Den kännetecknas av binjurebarksvikt och varierande grad av hyper- eller hypoandrogenism, beroende på sjukdomens typ och svårighetsgrad.

Vad en diagnos förändrar

Glukokortikoidersättning (hydrokortison hos barn, prednison/dexametason hos vuxna); mineralokortikoidersättning vid saltförlust (fludrokortison); adrenalektomi vid svår, medicinskt refraktär hyperandrogenism; protokoll för stressdosering

Analyserade gener

Även känd som

adrenal hyperplasia; adrenal hyperplasia, congenital; adrenogenital disorder; adrenogenital syndrome; CAH; congenital adrenal gland hyperplasia

Inkluderar 12 relaterade undertyper ↓
  • classic congenital adrenal hyperplasia
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, salt wasting form
  • classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency, simple virilizing form
  • classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 11-beta-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 17-alpha-hydroxylase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency
  • congenital adrenal hyperplasia due to cytochrome P450 oxidoreductase deficiency
  • congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
  • non-classic congenital adrenal hyperplasia
  • non-classic congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency
MONDO:0018479Orphanet 418MedGen 7900

CYP11A1-brist

Autosomalt recessiv

Medfödd binjurebarksinsufficiens, ibland med avvikande könsutveckling hos individer med 46,XY, orsakad av varianter i CYP11A1. Tillståndet kan likna lipoid kongenital binjurehyperplasi.

Analyserade gener

Även känd som

adrenal insufficiency, congenital, with 46,XY SEX reversal, partial or complete; adrenal insufficiency, congenital, with 46XY sex reversal, partial or complete; cholesterol side-chain cleavage deficiency; p450scc deficiency; XY sex reversal-adrenal failure; XY sex reversal-adrenal failure syndrome

MONDO:0013400OMIM 613743Orphanet 168558MedGen 462405

Antley-Bixler syndrom med störd steroidogenes (POR-brist)

Autosomalt recessiv

Cytokrom P450-oxidoreduktasbrist, som orsakar kombinerade defekter i steroidhormoner med eller utan skelettmissbildningar.

Analyserade gener

Även känd som

ABS1; Antley-Bixler syndrome with genital anomaly and disorder of steroidogenesis

MONDO:0008726OMIM 201750Orphanet 63269MedGen 461449

Varför helgenomsekvensering

Strukturen med CYP21A2/CYP21A1P-pseudogenen gör detta till ett av de tekniskt mest utmanande locusen inom klinisk genetik. Standardpaneler för CAH missar genkonversionshändelser och komplexa omlagringar som förklarar avvikelser mellan genotyp och fenotyp.

Standardsekvensering kan inte pålitligt skilja CYP21A2 från dess nära identiska pseudogen

Kortläsningssekvensering av CYP21A2-locus med standardpanelmetoder är utsatt för två typer av fel: pseudogensekvenser som kartläggs till den aktiva genen CYP21A2 (vilket skapar falskt positiva varianter) och verkliga CYP21A2-varianter som tillskrivs pseudogenen (falskt negativa resultat). Den 98-procentiga sekvensidentiteten mellan CYP21A2 och CYP21A1P innebär att korta sekvensläsningar inte konsekvent kan tilldelas rätt genkopia. Långläsningsmetoder, som i allt större utsträckning införlivas i pipelines för helgenomsekvensering för komplexa locus, kan lösa upp haplotypstrukturen för CYP21A2/CYP21A1P med den allelupplösning som standardpaneler med korta läsningar inte kan ge. Denna tekniska skillnad är kliniskt avgörande: ett diagnostiskt fel vid CAH kan leda till antingen onödig behandling eller missad diagnos vid ett potentiellt livshotande tillstånd.

Fullständig CYP21A2-genotypning avgör behandlingsbrådskan för nyfödda och vägleder bärarscreening i drabbade familjer

I screeningprogram för nyfödda som upptäcker förhöjt 17-hydroxiprogesteron skiljer bekräftande CYP21A2-genotypning den klassiska saltförlustformen av CAH (som kräver omedelbar saltsubstitution och steroidbehandling för att förebygga binjurekris) från enkla maskuliniserande eller icke-klassiska former. Det specifika genotypen (null-allel i kombination med en annan allel, jämfört med två milda alleler) avgör både hur brådskande behandlingen måste inledas och det förväntade kliniska förloppet. I kända CAH-familjer möjliggör prenatal diagnostik genom korionvillusprovtagning med fullständig CYP21A2-genotypning att man kan överväga prenatal behandling med dexametason hos 46,XX-foster innan maskulinisering inträffar, en tidskänslig åtgärd som kräver en säker genotypning tidigt i första trimestern.

Andra endokrina conditions

Alla villkor →

Ett test. Ett helt liv av svar.

Ett kit, skickat hem till dig. Ditt hela genom sekvenseras enligt den kliniska standard som används för diagnostiska beslut. Läkarklara rapporter levereras till ditt Genome Manager inom 6–8 veckor — permanenta och uppdaterade i takt med att vetenskapen utvecklas.

Från 449 $

Fri frakt · Resultat inom 6–8 veckor

Beställ mitt Genome Test