Reaktion på kodein och opioider — CYP2D6-varianter som omvandlar kodein till morfin i en hastighet som varierar från noll till farligt hög, vilket har lett till att FDA utfärdat en ”black box”-varning efter dödsfall bland barn hos personer med extremt snabb metabolism.
Hela genomsekvensering ger den fullständiga CYP2D6-diplotypen – inklusive genduplikationer som ger upphov till status som ultrasnabb metaboliserare – för alla opioider som är CYP2D6-substrat: kodein, tramadol, hydrokodon och oxikodon.
Reaktion på kodein och opioider — CYP2D6
Kodein är ett prodrog som kräver metabolisk aktivering genom cytokrom P450-enzymet CYP2D6 för att bilda sin aktiva smärtstillande metabolit, morfin. Den andel kodein som omvandlas till morfin – och därmed den smärtstillande effekten och risken för toxicitet – bestäms direkt av CYP2D6-metabolisatorstatusen. CYP2D6 är ett av de mest polymorfa generna hos människan, med över 100 namngivna stjärnalleler som ger upphov till ett spektrum av metaboliseringsfenotyper, från fullständig avsaknad av enzymaktivitet (svaga metaboliserare) till dramatiskt förstärkt aktivitet (ultrasnabba metaboliserare som bär på duplicerade eller multiplicerade funktionella genkopior).
Personer med extremt snabb metabolism av CYP2D6 (UM) – som bär på tre eller fler funktionella kopior av CYP2D6-genen – omvandlar kodein till morfin i en hastighet som överstiger det normala, vilket ger morfinhalter i plasma som motsvarar betydligt högre doser. Detta medför en livshotande risk för andningsdepression, särskilt hos barn. FDA utfärdade en black box-varning för kodein 2013 och kontraindicerade därefter användning av kodein hos alla barn under 12 år och hos ammande kvinnor efter att flera dödsfall hos barn tillskrivits ultrarask CYP2D6-metabolism. Personer med låg CYP2D6-metabolism (PM) bär på två funktionsförlorande alleler och får i princip ingen smärtlindrande effekt av kodein – dessa patienter upplever ingen smärtlindring vid standarddoser och kan felaktigt stämplas som ”läkemedelsberoende” när de rapporterar att läkemedlet inte fungerar.
CYP2D6 medverkar även i metabolismen av tramadol (omvandlas till O-desmetyltramadol), hydrokodon (omvandlas till hydromorfon) och oxikodon (metaboliseras delvis via CYP2D6). CPIC:s riktlinje på nivå A för kodein och CYP2D6 rekommenderar alternativa smärtstillande medel för både ultrasnabba och dåliga metaboliserare – vilket eliminerar ytterligheterna i metaboliseringsspektrumet från förskrivningen av kodein. Förekomsten av UM varierar avsevärt beroende på härkomst: cirka 1–2 % av nordeuropéerna, 3–4 % av afroamerikanerna och 10–20 % eller mer i vissa nordafrikanska och mellanösternpopulationer bär på ultrasnabba genotyper.
Andelen personer med extremt snabb metabolism av CYP2D6 uppgår till 10–20 % i befolkningarna i Nordafrika och Mellanöstern – ett fynd som har direkta konsekvenser för säkerheten vid förskrivning av kodein i dessa samhällen.
Statusen som ultrasnabb metaboliserare av CYP2D6 beror på genduplikationer som vanliga SNP-baserade paneler och de flesta farmakogenomiska tester inte kan upptäcka på ett tillförlitligt sätt. En fullständig analys av antalet CYP2D6-kopior kräver sekvensering på genomnivå.
Genduplikation – den variant som är dödlig – kräver analys av kopiantalet på gennivå för att kunna upptäckas
Status som ultrarask metaboliserare av CYP2D6 beror oftast på genduplikation eller genmultiplikation, där en person ärver 3, 4 eller fler kopior av en funktionell CYP2D6-allel. Standardpaneler för farmakogenomik baserade på SNP-genotypning kan identifiera de viktigaste alleler som medför funktionsförlust (*3, *4, *5, *6), men har en begränsad och varierande förmåga att upptäcka genduplikationer. Flera valideringsstudier har dokumenterat patienter som klassificerats som ”normala metaboliserare” av SNP-paneler, men som senare visat sig bära på CYP2D6-genduplikationer – ultrasnabba metaboliserare som skulle ha fått kodein förskrivet under den felaktiga antagandet att de hade normal metabolism. Hela genomsekvensering ger både variantidentifiering och kopiantalsanalys över hela CYP2D6-lokuset.
Ett genomsresultat täcker kodein, tramadol, hydrokodon och alla läkemedel som är CYP2D6-substrat för resten av livet
CYP2D6 metaboliserar inte bara kodein och tramadol utan även ett brett spektrum av läkemedel inom flera olika läkemedelsklasser – antidepressiva (fluoxetin, paroxetin, venlafaxin), antipsykotika (haloperidol, risperidon), betablockerare (metoprolol), antiemetika (ondansetron) och tamoxifen. En fullständig CYP2D6-diplotyp från helgenomsekvensering ger användbar förskrivningsinformation för alla dessa läkemedel samtidigt och permanent. Resultatet genereras en gång och gäller för alla framtida förskrivningar som involverar ett CYP2D6-substratläkemedel – en livslång farmakogenomisk tillgång.
Hela din DNA (inte bara en del av den)
Traditionella genetiska tester undersöker endast begränsade genuppsättningar, vilket innebär att de flesta delar av ditt genom utelämnas. Vi sekvenserar hela ditt genom – varje gen och varje område mellan generna.
Omfattande insikter och specialiserade rapporter
Lättläst och med svar som du och din läkare kan agera utifrån. Inget dokument som måste tolkas – över 200 kliniska rapporter, indelade efter kategori.
Ditt prov blir mer värdefullt för varje år
Ditt DNA förändras inte, men genomforskningen går allt snabbare. Varje månad upptäcks nya samband mellan varianter och sjukdomar. Vi granskar dessa resultat och uppdaterar dina rapporter automatiskt. Ditt test blir mer värdefullt för varje år.
De resultat som läkarna uppnår i sina svåraste fall.
Fyrtio år av ovisshet. Ett enda prov.
En patient hade tillbringat årtionden inom den brittiska sjukvården utan att få någon diagnos. Data från Dante, som godkänts av NHS:s kliniska team vid Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, identifierade Noonans syndrom och en RUNX1-variant kopplad till leukemi som tidigare hade förblivit oupptäckt. Efter 40 år fick de äntligen ett svar.
En fullständig genomläsning ger en fullständig bild.
En patient kom till Dante för att undersöka periodisk förlamning. Genom att analysera hela genomet upptäcktes ett samtidigt ärftligt hjärtproblem – Brugadas syndrom – vilket patientens läkare bekräftade med ett EKG. Resultatet förklarade också en familjemedlems tidigare oklar hjärthistoria. Ett enda test. Alla svar finns där.
Sekvenserades 2019. Data bearbetades 2021.
Jennifer sekvenserade sitt genom med hjälp av Dante två år innan hon fick sin bröstcancerdiagnos. När behandlingen inleddes visade Dantes farmakogenomiska data att den kemoterapi som hade ordinerats henne skulle orsaka allvarliga biverkningar. Hennes läkare valde ett alternativ – och hon kunde påbörja en effektiv behandling redan från första dagen.
Varje fråga om genetik förtjänar ett uttömmande svar.
Oavsett om du söker svar idag eller vill värna om din hälsa inför framtiden, är en fullständig kartläggning av hela ditt genom den enda rätta utgångspunkten.
Det ligger i släkten. Nu kan du ta reda på om det ligger i dina gener.
Ditt genom innehåller ärftliga variationer som är kopplade till sjukdomar såsom hjärtsjukdomar, cancer och neurologiska sjukdomar. Vi analyserar dem alla – med den kliniska djupgående kunskap som krävs för att ge resultatet en meningsfull tolkning.
Läs mer →När de traditionella laboratorietesterna visar att du mår bra. Men du vet att det inte stämmer.
Vanliga diagnostiska tester letar efter ett förutbestämt antal svar. Vi sekvenserar hela ditt DNA – även de delar som inget test är utformat för att undersöka. Om svaret finns i ditt genom hjälper vi dig att hitta det.
Läs mer →Din diagnos kan vara korrekt. Din behandlingsplan kan vara ofullständig.
Dina gener avgör vilka behandlingar som har störst chans att fungera – och vilka som inte gör det. Vi förser din läkare med verktyg och kunskap som underlag för din behandlingsplan.
Läs mer →Du vill veta det innan något tvingar fram frågan.
Vissa väntar inte på en diagnos eller information om familjehistoriken innan de agerar. Hela genomsekvensering ger dig en fullständig genetisk bild redan nu – så att du och din läkare kan fatta välgrundade beslut innan situationen blir akut.
Läs mer →Du har redan gjort ett DNA-test. Här är vad det inte kunde avslöja.
De flesta DNA-tester för privatpersoner analyserar mindre än 0,1 % av ditt genom. Vi analyserar hela genomet.
Läs mer →Resultat av klinisk kvalitet. Ett förstahandsval för privatpersoner och en pålitlig partner för läkare i de mest komplexa fallen.
Dante Genome Test hjälpte specialister vid ett nationellt akutsjukhus i Storbritannien att diagnostisera Noonans syndrom samt en sällsynt genetisk variant kopplad till leukemi som tidigare inte hade upptäckts. Detta resultat förändrade den medicinska vården för patienten.
Godkänd av och publicerad i
Vanliga frågor om helgenomsekvensering.
Vad är skillnaden mellan helgenomsekvensering och ett riktat gentest?
Riktade genetiska tester – inklusive standardpaneler för ärftlig cancer – analyserar en fördefinierad lista över kända varianter i en specifik uppsättning gener. De är utformade för att hitta det man redan vet att man ska leta efter. Hela genomsekvensering analyserar hela ditt genom: alla 6 miljarder baspar, varje gen, varje region mellan generna. En studie från Mayo Clinic publicerad i JAMA Oncology fann att standardriktlinjerna för testning missade mer än hälften av patienterna med ärftliga cancermutationer. Genometestet har ingen fast lista.
Vad får jag när mina provsvar är klara?
Dante Genome tillhandahåller över 200 läkarvänliga rapporter indelade efter klinisk kategori – ärftlig cancer, hjärtsjukdomar, sällsynta sjukdomar, farmakogenomik, bärarstatus och mycket mer. Rapporterna levereras till din säkra Genome Manager och är utformade för direkt klinisk användning. Dina genomdata sparas permanent och analyseras om automatiskt i takt med den vetenskapliga utvecklingen.
Vad händer om en kliniskt signifikant variant upptäcks?
Om en patogen eller sannolikt patogen variant identifieras kommer den att tydligt markeras i din läkaranpassade rapport, tillsammans med klinisk bakgrund, publicerad forskning och rekommenderade nästa steg. Vi rekommenderar att du delar alla kliniskt betydelsefulla fynd med din läkare eller en genetisk rådgivare, som kan ge vägledning om beslut gällande uppföljning, riskminimering eller vidareundersökningar av familjemedlemmar.
Hur skiljer sig detta från ett DNA-test för privatpersoner som 23andMe eller AncestryDNA?
DNA-tester för konsumenter använder genotypningschips som avläser mindre än 0,1 % av ditt genom – en mycket liten, i förväg utvald uppsättning vanliga varianter. De är optimerade för härkomst och egenskaper på populationsnivå, inte för kliniska genetiska fynd. Dante Genome Test sekvenserar 100 % av ditt genom med 30X täckning, samma standard som används inom klinisk diagnostik. De två testerna är inte jämförbara vad gäller omfattning, metodik eller klinisk nytta.
Hur lång tid tar det innan man ser resultat, och hur presenteras de?
Ditt provtagningskit skickas inom 48 timmar efter beställningen. När ditt prov anländer till vårt CLIA-certifierade laboratorium tar sekvensering och analys 6–8 veckor. Resultaten skickas på ett säkert sätt till din Genome Manager, där du kan ta del av dina rapporter, dela dem med din läkare och få automatiska uppdateringar när nya fynd valideras mot ditt genom.
Vi samarbetar med patientorganisationer över hela världen.
Dante Labs samarbetar med patientorganisationer av alla storlekar – inom områdena kodein och opioider – CYP2D6 samt andra sjukdomar, både sällsynta och vanliga. Vi stöder organisationer i alla länder, inklusive virtuella patientorganisationer.
Vi kan erbjuda skräddarsydda rapporter, grupprabatter och paket anpassade efter era medlemmar. Kontakta oss via formuläret så hör vi av oss inom två arbetsdagar.
- Skräddarsydda genomrapporter för dina medlemmar
- Grupprabatter och skräddarsydda paket
- Vilket land som helst – inklusive virtuella grupper
- Sällsynta och vanliga sjukdomar som omfattas
Meddelandet mottaget.
Vi hör av oss inom två arbetsdagar. Om du vill kontakta oss direkt: hello@dantelabs.com
Ett test.
Svar för hela livet.
Ett kit som skickas hem till dig. Hela ditt genom sekvenseras enligt den kliniska standard som används vid diagnostiska beslut. Över 200 läkarvänliga rapporter levereras till din Genome Manager inom 6–8 veckor – de är permanenta och uppdateras i takt med vetenskapens framsteg.
Levereras inom 48 timmar · Resultat inom 6–8 veckor
