Angelmans syndrom – en allvarlig neurologisk utvecklingsstörning som orsakas av fyra olika genetiska mekanismer och som kräver identifiering av molekylära subtyper, nu när genterapistudier gör att en exakt genotypning direkt kan användas i behandlingen.
Hela genomsekvensering kartlägger samtidigt alla fyra molekylära mekanismerna bakom Angelmans syndrom – UBE3A-varianter, deletioner på 15q11–q13, uniparental disomi från faderns sida och defekter i imprintingcentra – i en tid då precisionsbehandlingar håller på att utvecklas.
Angelmans syndrom
Angelmans syndrom (AS) är en allvarlig neuroutvecklingsstörning som kännetecknas av intellektuell funktionsnedsättning, avsaknad av tal, kramper, ataxi, mikrocefali, karakteristiska ansiktsdrag samt ett utpräglat glatt och sällskapligt uppträdande med frekvent leende och skratt. Det drabbar ungefär 1 av 12 000–20 000 personer. Tillståndet orsakas av funktionsförlust hos den maternella kopian av UBE3A-genen på kromosom 15q11–q13, som kodar för ett E3-ubikvitinligas. UBE3A är föremål för genomisk prägling i nervceller – endast den maternellt ärvda kopian uttrycks, medan den paterna kopian tystas av ett icke-kodande antisens-transkript (UBE3A-ATS). Förlust av den maternella UBE3A-kopian eliminerar därför UBE3A-proteinexpressionen i nervceller.
Angelmans syndrom uppstår genom fyra olika genetiska mekanismer, var och en med olika återfallsrisker och konsekvenser för behandlingen: (1) Stora deletioner på 15q11–q13 från moderns sida – den vanligaste orsaken, som står för cirka 70–75 % av fallen, och som kan påvisas genom kromosom-mikroarray eller analys av kopiantalsvariationer; (2) Paternal uniparental disomi (UPD) av kromosom 15 – två kopior från fadern och ingen kopia från modern, står för cirka 7 % av fallen, kan upptäckas genom metyleringsanalys; (3) Defekter i imprintingcentret — mikrodeletioner eller epigenetiska fel som påverkar imprintingkontrollregionen, står för cirka 3 % av fallen; (4) UBE3A-sekvensvarianter — patogena intrageniska varianter i UBE3A som står för cirka 10–15 % av fallen, kan upptäckas genom gensekvensering. Cirka 10 % av de kliniskt diagnostiserade AS-fallen förblir molekylärt olösta.
Behandlingslandskapet för Angelmans syndrom har förändrats genom nya terapier baserade på antisensoligonukleotider (ASO), vilka är utformade för att tysta det faderliga UBE3A-ATS-transkriptet, vilket frigör uttrycket av det faderliga UBE3A-genet och återställer UBE3A-proteinet i nervcellerna. Flera kliniska prövningar (bland annat GTX-102 och andra) pågår eller har redovisat preliminära resultat. Dessa terapier fungerar genom att aktivera det tystade faderliga UBE3A-allelen och kräver därför att den faderliga UBE3A-kopian är intakt – de är endast relevanta för patienter där förlusten av den moderliga funktionen inte åtföljs av förlust av den faderliga allelen (dvs. deletioner, UPD och imprintingdefekter, inte UBE3A-sekvensvarianter där den faderliga kopian fortfarande är tystad men intakt). Kunskap om den molekylära mekanismen är avgörande för att patienten ska vara lämplig för studien.
De fyra mekanismerna bakom Angelmans syndrom medför olika risker för återfall: deletioner och UBE3A-varianter kan vara ärftliga; UPD medför låg risk för återfall; mikrodeletioner i imprintingcentret kan återkomma i upp till 50 % av fallen. En exakt molekylär klassificering avgör vilken genetisk rådgivning som ges.
För att diagnostisera Angelmans syndrom krävs flera olika tester – metyleringsanalys, kromosom-mikroarray och UBE3A-sekvensering. Hela genomsekvensering täcker alla fyra molekylära mekanismerna i ett enda test, inklusive kopiantalsvariationer, fel i genavtryckning och sekvensvariationer i UBE3A-genen.
Långa diagnostiska processer med flera tester i följd fördröjer behandlingen vid ett tillstånd där varje minut räknas
Den nuvarande standardmetoden för diagnostik vid misstänkt Angelmans syndrom innebär en sekventiell testkedja: först metyleringsspecifik PCR eller MLPA (upptäcker deletioner, UPD och fel i imprinting), därefter kromosomalt mikroarray om metyleringen är onormal, och slutligen UBE3A-sekvensering om metyleringsanalysen är normal. Varje steg kräver ytterligare tid, ytterligare prover och ytterligare kostnader. Den genomsnittliga tiden till diagnos av Angelman syndrom är cirka 3 år från symtomdebut – en fördröjning under vilken familjerna lever utan svar och, vilket är avgörande, innan nya behandlingar potentiellt skulle kunna påbörjas. Hela genomsekvensering utvärderar alla fyra molekylära mekanismer samtidigt.
För att vara berättigad till ASO-behandling måste man veta vilken mekanism som orsakat sjukdomen
GTX-102 och liknande antisensoligonukleotider riktade mot UBE3A-ATS verkar genom att frigöra uttrycket av den faderliga UBE3A-allelen. För att detta ska återställa UBE3A-funktionen i nervcellerna måste den faderliga UBE3A-allelen finnas och vara intakt. Patienter med stora 15q11-q13-deletioner – som helt saknar den faderliga UBE3A-allelen – är inte kandidater för denna mekanismbaserade terapi. Patienter med UBE3A-sekvensvarianter har en intakt faderlig UBE3A-allel som potentiellt skulle kunna avblockeras. Att fastställa den exakta molekylära mekanismen – deletion vs. UPD vs. imprintingdefekt vs. UBE3A-variant – är därför en förutsättning för deltagande i kliniska prövningar och val av framtida godkänd behandling.
Hela din DNA (inte bara en del av den)
Traditionella genetiska tester undersöker endast begränsade genuppsättningar, vilket innebär att de flesta delar av ditt genom utelämnas. Vi sekvenserar hela ditt genom – varje gen och varje område mellan generna.
Omfattande insikter och specialiserade rapporter
Lättläst och med svar som du och din läkare kan agera utifrån. Inget dokument som måste tolkas – över 200 kliniska rapporter, indelade efter kategori.
Ditt prov blir mer värdefullt för varje år
Ditt DNA förändras inte, men genomforskningen går allt snabbare. Varje månad upptäcks nya samband mellan varianter och sjukdomar. Vi granskar dessa resultat och uppdaterar dina rapporter automatiskt. Ditt test blir mer värdefullt för varje år.
De resultat som läkarna uppnår i sina svåraste fall.
Fyrtio år av ovisshet. Ett enda prov.
En patient hade tillbringat årtionden inom den brittiska sjukvården utan att få någon diagnos. Data från Dante, som godkänts av NHS:s kliniska team vid Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, identifierade Noonans syndrom och en RUNX1-variant kopplad till leukemi som tidigare hade förblivit oupptäckt. Efter 40 år fick de äntligen ett svar.
En fullständig genomläsning ger en fullständig bild.
En patient kom till Dante för att undersöka periodisk förlamning. Genom att analysera hela genomet upptäcktes ett samtidigt ärftligt hjärtproblem – Brugadas syndrom – vilket patientens läkare bekräftade med ett EKG. Resultatet förklarade också en familjemedlems tidigare oklar hjärthistoria. Ett enda test. Alla svar finns där.
Sekvenserades 2019. Data bearbetades 2021.
Jennifer sekvenserade sitt genom med hjälp av Dante två år innan hon fick sin bröstcancerdiagnos. När behandlingen inleddes visade Dantes farmakogenomiska data att den kemoterapi som hade ordinerats henne skulle orsaka allvarliga biverkningar. Hennes läkare valde ett alternativ – och hon kunde påbörja en effektiv behandling redan från första dagen.
Varje fråga om genetik förtjänar ett uttömmande svar.
Oavsett om du söker svar idag eller vill värna om din hälsa inför framtiden, är en fullständig kartläggning av hela ditt genom den enda rätta utgångspunkten.
Det ligger i släkten. Nu kan du ta reda på om det ligger i dina gener.
Ditt genom innehåller ärftliga variationer som är kopplade till sjukdomar såsom hjärtsjukdomar, cancer och neurologiska sjukdomar. Vi analyserar dem alla – med den kliniska djupgående kunskap som krävs för att ge resultatet en meningsfull tolkning.
Läs mer →När de traditionella laboratorietesterna visar att du mår bra. Men du vet att det inte stämmer.
Vanliga diagnostiska tester letar efter ett förutbestämt antal svar. Vi sekvenserar hela ditt DNA – även de delar som inget test är utformat för att undersöka. Om svaret finns i ditt genom hjälper vi dig att hitta det.
Läs mer →Din diagnos kan vara korrekt. Din behandlingsplan kan vara ofullständig.
Dina gener avgör vilka behandlingar som har störst chans att fungera – och vilka som inte gör det. Vi förser din läkare med verktyg och kunskap som underlag för din behandlingsplan.
Läs mer →Du vill veta det innan något tvingar fram frågan.
Vissa väntar inte på en diagnos eller information om familjehistoriken innan de agerar. Hela genomsekvensering ger dig en fullständig genetisk bild redan nu – så att du och din läkare kan fatta välgrundade beslut innan situationen blir akut.
Läs mer →Du har redan gjort ett DNA-test. Här är vad det inte kunde avslöja.
De flesta DNA-tester för privatpersoner analyserar mindre än 0,1 % av ditt genom. Vi analyserar hela genomet.
Läs mer →Resultat av klinisk kvalitet. Ett förstahandsval för privatpersoner och en pålitlig partner för läkare i de mest komplexa fallen.
Dante Genome Test hjälpte specialister vid ett nationellt akutsjukhus i Storbritannien att diagnostisera Noonans syndrom samt en sällsynt genetisk variant kopplad till leukemi som tidigare inte hade upptäckts. Detta resultat förändrade den medicinska vården för patienten.
Godkänd av och publicerad i
Vanliga frågor om helgenomsekvensering.
Vad är skillnaden mellan helgenomsekvensering och ett riktat gentest?
Riktade genetiska tester – inklusive standardpaneler för ärftlig cancer – analyserar en fördefinierad lista över kända varianter i en specifik uppsättning gener. De är utformade för att hitta det man redan vet att man ska leta efter. Hela genomsekvensering analyserar hela ditt genom: alla 6 miljarder baspar, varje gen, varje region mellan generna. En studie från Mayo Clinic publicerad i JAMA Oncology fann att standardriktlinjerna för testning missade mer än hälften av patienterna med ärftliga cancermutationer. Genometestet har ingen fast lista.
Vad får jag när mina provsvar är klara?
Dante Genome tillhandahåller över 200 läkarvänliga rapporter indelade efter klinisk kategori – ärftlig cancer, hjärtsjukdomar, sällsynta sjukdomar, farmakogenomik, bärarstatus och mycket mer. Rapporterna levereras till din säkra Genome Manager och är utformade för direkt klinisk användning. Dina genomdata sparas permanent och analyseras om automatiskt i takt med den vetenskapliga utvecklingen.
Vad händer om en kliniskt signifikant variant upptäcks?
Om en patogen eller sannolikt patogen variant identifieras kommer den att tydligt markeras i din läkaranpassade rapport, tillsammans med klinisk bakgrund, publicerad forskning och rekommenderade nästa steg. Vi rekommenderar att du delar alla kliniskt betydelsefulla fynd med din läkare eller en genetisk rådgivare, som kan ge vägledning om beslut gällande uppföljning, riskminimering eller vidareundersökningar av familjemedlemmar.
Hur skiljer sig detta från ett DNA-test för privatpersoner som 23andMe eller AncestryDNA?
DNA-tester för konsumenter använder genotypningschips som avläser mindre än 0,1 % av ditt genom – en mycket liten, i förväg utvald uppsättning vanliga varianter. De är optimerade för härkomst och egenskaper på populationsnivå, inte för kliniska genetiska fynd. Dante Genome Test sekvenserar 100 % av ditt genom med 30X täckning, samma standard som används inom klinisk diagnostik. De två testerna är inte jämförbara vad gäller omfattning, metodik eller klinisk nytta.
Hur lång tid tar det innan man ser resultat, och hur presenteras de?
Ditt provtagningskit skickas inom 48 timmar efter beställningen. När ditt prov anländer till vårt CLIA-certifierade laboratorium tar sekvensering och analys 6–8 veckor. Resultaten skickas på ett säkert sätt till din Genome Manager, där du kan ta del av dina rapporter, dela dem med din läkare och få automatiska uppdateringar när nya fynd valideras mot ditt genom.
Vi samarbetar med patientorganisationer över hela världen.
Dante Labs samarbetar med patientorganisationer av alla storlekar – för Angelmans syndrom och andra sjukdomar, både sällsynta och vanliga. Vi stöder organisationer i alla länder, inklusive virtuella patientorganisationer.
Vi kan erbjuda skräddarsydda rapporter, grupprabatter och paket anpassade efter era medlemmar. Kontakta oss via formuläret så hör vi av oss inom två arbetsdagar.
- Skräddarsydda genomrapporter för dina medlemmar
- Grupprabatter och skräddarsydda paket
- Vilket land som helst – inklusive virtuella grupper
- Sällsynta och vanliga sjukdomar som omfattas
Meddelandet mottaget.
Vi hör av oss inom två arbetsdagar. Om du vill kontakta oss direkt: hello@dantelabs.com
Ett test.
Svar för hela livet.
Ett kit som skickas hem till dig. Hela ditt genom sekvenseras enligt den kliniska standard som används vid diagnostiska beslut. Över 200 läkarvänliga rapporter levereras till din Genome Manager inom 6–8 veckor – de är permanenta och uppdateras i takt med vetenskapens framsteg.
Levereras inom 48 timmar · Resultat inom 6–8 veckor
