Alagilles syndrom – en multisystemsjukdom som drabbar gallgångarna, hjärtat, skelettet och ögonen, där den första riktade behandlingen (maralixibat) godkändes 2021 och där molekylär diagnostik ligger till grund för både behandlingsberättigande och prognos.
Hela genomsekvensering utvärderar både JAG1 och NOTCH2 – inklusive de stora deletionerna som står för 7 % av JAG1-fallen – och ger därmed den molekylära diagnos som standardpaneler som endast omfattar sekvensering kan missa.
Alagilles syndrom
Alagilles syndrom (ALGS) är en autosomalt dominant multisystemsjukdom som orsakas av patogena varianter i JAG1 (~97 % av fallen, kromosom 20p12.2) eller NOTCH2 (~2–3 %, kromosom 1p12). JAG1 kodar för en ligand i Notch-signalvägen, som är avgörande för cellernas öde under embryonal utveckling av gallgångar, hjärta, kärlsystem, skelett och ögon. Över 600 olika patogena varianter av JAG1 har rapporterats, inklusive missense-, nonsense- och frameshift-varianter, varianter i splitsningsställen samt deletioner av hela genen eller flera exoner (~7 % av fallen). ALGS drabbar ungefär 1 av 30 000–50 000 födda barn.
De viktigaste kännetecknen är brist på gallgångar (intrahepatisk kolestas med svår klåda, gulsot och xantom), medfödda hjärtfel (perifer pulmonalstenos hos cirka 90 %, komplexa hjärtfel hos cirka 15 %), fjärilsformade ryggkotor på röntgenbilder av ryggraden, posterior embryotoxon vid ögonundersökning och ett karakteristiskt ansiktsutseende (framträdande panna, spetsig haka, djupt liggande ögon). Den kliniska svårighetsgraden varierar kraftigt – även inom samma familj som bär på identisk JAG1-variant – och sträcker sig från subklinisk leverpåverkan till leversvikt som kräver transplantation hos cirka 15–20 % av patienterna.
Maralixibat (Livmarli), en hämmare av ileal gallsyratransportör (IBAT), godkändes av FDA år 2021 för behandling av kolestatisk klåda hos patienter med Alagilles syndrom som är 1 år eller äldre. Läkemedlet sänker gallsyranivåerna i serum och lindrar avsevärt den försvagande klåda som försämrar livskvaliteten. Odevixibat (Bylvay) är godkänt för progressiv familjär intrahepatisk kolestas (PFIC) och undersöks för ALGS. Levertransplantation är fortfarande nödvändigt för patienter med progressiv leversvikt eller svårbehandlad klåda trots medicinsk behandling.
Cirka 50–70 % av ALGS-fallen är de novo-fall – föräldrarna är inte drabbade. På grund av varierande uttrycksgrad bör dock föräldrar som till synes inte är drabbade undersökas med avseende på subtila drag (posterior embryotoxon, fjärilsryggkotor) innan man fastställer att det rör sig om ett de novo-fall.
Deletioner av hela JAG1-genen står för 7 % av fallen av Alagilles syndrom och upptäcks inte av exonsekvenseringspaneler. Hela genomsekvensering upptäcker både sekvensvariationer och strukturella omarrangemang i ett enda test.
7 % av de patogena allelerna i JAG1-genen utgörs av deletioner som omfattar hela genen eller flera exoner och som inte kan upptäckas vid standardsekvensering
Cirka 7 % av patienterna med Alagilles syndrom bär på stora JAG1-deletioner – allt från deletioner av ett enda exon till hela genen, och ibland sträcker sig dessa även in i angränsande gener. Standard-Sanger-sekvensering eller NGS-paneler som endast omfattar exoner detekterar inte förändringar i kopiantalet, vilket ger ett falskt negativt resultat hos dessa patienter. När en patient uppfyller de kliniska kriterierna för ALGS men sekvenseringen av JAG1 är negativ, måste MLPA eller kromosomalt mikroarray beställas separat. Helgenomsekvensering detekterar både sekvensvarianter och kopiantalsvarianter från samma data, vilket eliminerar denna diagnostiska lucka och den därmed förknippade tidsfördröjningen.
Molekylär diagnostik möjliggör planering av hjärtövervakning – 15 % av ALGS-patienterna har komplexa hjärtfel som kräver ingrepp
Även om perifer pulmonalstenos (som förekommer hos cirka 90 % av ALGS-patienterna) i allmänhet är godartad och ofta försvinner med åldern, har cirka 15 % av ALGS-patienterna komplexa medfödda hjärtfel – Fallots tetralogi, pulmonal atresi, ventrikelseptumdefekter – som kräver kirurgiskt ingrepp. Hjärtutredning är standardbehandling för alla nydiagnostiserade ALGS-patienter. Molekylär bekräftelse hos ett spädbarn med neonatal kolestas utlöser en fullständig hjärtutredning innan hjärtfelet visar sig kliniskt. Utan molekylär diagnos kan spädbarn med kolestas utvärderas enbart för gallvägssjukdom, vilket innebär att samtidig hjärtpatologi kan förbises.
Hela din DNA (inte bara en del av den)
Traditionella genetiska tester undersöker endast begränsade genuppsättningar, vilket innebär att de flesta delar av ditt genom utelämnas. Vi sekvenserar hela ditt genom – varje gen och varje område mellan generna.
Omfattande insikter och specialiserade rapporter
Lättläst och med svar som du och din läkare kan agera utifrån. Inget dokument som måste tolkas – över 200 kliniska rapporter, indelade efter kategori.
Ditt prov blir mer värdefullt för varje år
Ditt DNA förändras inte, men genomforskningen går allt snabbare. Varje månad upptäcks nya samband mellan varianter och sjukdomar. Vi granskar dessa resultat och uppdaterar dina rapporter automatiskt. Ditt test blir mer värdefullt för varje år.
De resultat som läkarna uppnår i sina svåraste fall.
Fyrtio år av ovisshet. Ett enda prov.
En patient hade tillbringat årtionden inom den brittiska sjukvården utan att få någon diagnos. Data från Dante, som godkänts av NHS:s kliniska team vid Queen Elizabeth University Hospital i Glasgow, identifierade Noonans syndrom och en RUNX1-variant kopplad till leukemi som tidigare hade förblivit oupptäckt. Efter 40 år fick de äntligen ett svar.
En fullständig genomläsning ger en fullständig bild.
En patient kom till Dante för att undersöka periodisk förlamning. Genom att analysera hela genomet upptäcktes ett samtidigt ärftligt hjärtproblem – Brugadas syndrom – vilket patientens läkare bekräftade med ett EKG. Resultatet förklarade också en familjemedlems tidigare oklar hjärthistoria. Ett enda test. Alla svar finns där.
Sekvenserades 2019. Data bearbetades 2021.
Jennifer sekvenserade sitt genom med hjälp av Dante två år innan hon fick sin bröstcancerdiagnos. När behandlingen inleddes visade Dantes farmakogenomiska data att den kemoterapi som hade ordinerats henne skulle orsaka allvarliga biverkningar. Hennes läkare valde ett alternativ – och hon kunde påbörja en effektiv behandling redan från första dagen.
Varje fråga om genetik förtjänar ett uttömmande svar.
Oavsett om du söker svar idag eller vill värna om din hälsa inför framtiden, är en fullständig kartläggning av hela ditt genom den enda rätta utgångspunkten.
Det ligger i släkten. Nu kan du ta reda på om det ligger i dina gener.
Ditt genom innehåller ärftliga variationer som är kopplade till sjukdomar såsom hjärtsjukdomar, cancer och neurologiska sjukdomar. Vi analyserar dem alla – med den kliniska djupgående kunskap som krävs för att ge resultatet en meningsfull tolkning.
Läs mer →När de traditionella laboratorietesterna visar att du mår bra. Men du vet att det inte stämmer.
Vanliga diagnostiska tester letar efter ett förutbestämt antal svar. Vi sekvenserar hela ditt DNA – även de delar som inget test är utformat för att undersöka. Om svaret finns i ditt genom hjälper vi dig att hitta det.
Läs mer →Din diagnos kan vara korrekt. Din behandlingsplan kan vara ofullständig.
Dina gener avgör vilka behandlingar som har störst chans att fungera – och vilka som inte gör det. Vi förser din läkare med verktyg och kunskap som underlag för din behandlingsplan.
Läs mer →Du vill veta det innan något tvingar fram frågan.
Vissa väntar inte på en diagnos eller information om familjehistoriken innan de agerar. Hela genomsekvensering ger dig en fullständig genetisk bild redan nu – så att du och din läkare kan fatta välgrundade beslut innan situationen blir akut.
Läs mer →Du har redan gjort ett DNA-test. Här är vad det inte kunde avslöja.
De flesta DNA-tester för privatpersoner analyserar mindre än 0,1 % av ditt genom. Vi analyserar hela genomet.
Läs mer →Resultat av klinisk kvalitet. Ett förstahandsval för privatpersoner och en pålitlig partner för läkare i de mest komplexa fallen.
Dante Genome Test hjälpte specialister vid ett nationellt akutsjukhus i Storbritannien att diagnostisera Noonans syndrom samt en sällsynt genetisk variant kopplad till leukemi som tidigare inte hade upptäckts. Detta resultat förändrade den medicinska vården för patienten.
Godkänd av och publicerad i
Vanliga frågor om helgenomsekvensering.
Vad är skillnaden mellan helgenomsekvensering och ett riktat gentest?
Riktade genetiska tester – inklusive standardpaneler för ärftlig cancer – analyserar en fördefinierad lista över kända varianter i en specifik uppsättning gener. De är utformade för att hitta det man redan vet att man ska leta efter. Hela genomsekvensering analyserar hela ditt genom: alla 6 miljarder baspar, varje gen, varje region mellan generna. En studie från Mayo Clinic publicerad i JAMA Oncology fann att standardriktlinjerna för testning missade mer än hälften av patienterna med ärftliga cancermutationer. Genometestet har ingen fast lista.
Vad får jag när mina provsvar är klara?
Dante Genome tillhandahåller över 200 läkarvänliga rapporter indelade efter klinisk kategori – ärftlig cancer, hjärtsjukdomar, sällsynta sjukdomar, farmakogenomik, bärarstatus och mycket mer. Rapporterna levereras till din säkra Genome Manager och är utformade för direkt klinisk användning. Dina genomdata sparas permanent och analyseras om automatiskt i takt med den vetenskapliga utvecklingen.
Vad händer om en kliniskt signifikant variant upptäcks?
Om en patogen eller sannolikt patogen variant identifieras kommer den att tydligt markeras i din läkaranpassade rapport, tillsammans med klinisk bakgrund, publicerad forskning och rekommenderade nästa steg. Vi rekommenderar att du delar alla kliniskt betydelsefulla fynd med din läkare eller en genetisk rådgivare, som kan ge vägledning om beslut gällande uppföljning, riskminimering eller vidareundersökningar av familjemedlemmar.
Hur skiljer sig detta från ett DNA-test för privatpersoner som 23andMe eller AncestryDNA?
DNA-tester för konsumenter använder genotypningschips som avläser mindre än 0,1 % av ditt genom – en mycket liten, i förväg utvald uppsättning vanliga varianter. De är optimerade för härkomst och egenskaper på populationsnivå, inte för kliniska genetiska fynd. Dante Genome Test sekvenserar 100 % av ditt genom med 30X täckning, samma standard som används inom klinisk diagnostik. De två testerna är inte jämförbara vad gäller omfattning, metodik eller klinisk nytta.
Hur lång tid tar det innan man ser resultat, och hur presenteras de?
Ditt provtagningskit skickas inom 48 timmar efter beställningen. När ditt prov anländer till vårt CLIA-certifierade laboratorium tar sekvensering och analys 6–8 veckor. Resultaten skickas på ett säkert sätt till din Genome Manager, där du kan ta del av dina rapporter, dela dem med din läkare och få automatiska uppdateringar när nya fynd valideras mot ditt genom.
Vi samarbetar med patientorganisationer över hela världen.
Dante Labs samarbetar med patientorganisationer av alla storlekar – för Alagilles syndrom och andra sjukdomar, både sällsynta och vanliga. Vi stöder organisationer i alla länder, inklusive virtuella patientorganisationer.
Vi kan erbjuda skräddarsydda rapporter, grupprabatter och paket anpassade efter era medlemmar. Kontakta oss via formuläret så hör vi av oss inom två arbetsdagar.
- Skräddarsydda genomrapporter för dina medlemmar
- Grupprabatter och skräddarsydda paket
- Vilket land som helst – inklusive virtuella grupper
- Sällsynta och vanliga sjukdomar som omfattas
Meddelandet mottaget.
Vi hör av oss inom två arbetsdagar. Om du vill kontakta oss direkt: hello@dantelabs.com
Ett test.
Svar för hela livet.
Ett kit som skickas hem till dig. Hela ditt genom sekvenseras enligt den kliniska standard som används vid diagnostiska beslut. Över 200 läkarvänliga rapporter levereras till din Genome Manager inom 6–8 veckor – de är permanenta och uppdateras i takt med vetenskapens framsteg.
Levereras inom 48 timmar · Resultat inom 6–8 veckor
