BRCA, Lynch och mer därtill: Vad screening för ärftlig cancer egentligen visar

Cirka 5–10 % av alla cancerfall är ärftliga – orsakade av nedärvda genetiska mutationer som avsevärt ökar risken att drabbas av vissa cancerformer under livets gång. För personer som bär på dessa mutationer kan skillnaden mellan att veta och att inte veta innebära skillnaden mellan tidig upptäckt och diagnos i ett sent skede.

Vad ”ärftlig cancer” innebär

De flesta cancerformer är sporadiska – de uppstår till följd av förvärvade mutationer som ackumuleras under livets gång på grund av miljöfaktorer, åldrande och slumpmässiga replikationsfel. Ärftlig cancer är annorlunda. Den orsakas av mutationer i könscellerna – variationer som finns i varje cell i kroppen från födseln och som ärvs från en eller båda föräldrarna.

Att bära på en ärftlig cancermutation innebär inte att du kommer att utveckla cancer. Det innebär att din grundläggande risk är betydligt högre jämfört med den allmänna befolkningen. Denna kunskap ger dig möjlighet att vidta åtgärder: ökad övervakning, tidigare screening, riskminskande insatser och välgrundad familjeplanering.

De vanligaste ärftliga cancersyndromen

Även om man har identifierat dussintals ärftliga cancersyndrom, står ett fåtal av dem för majoriteten av de ärftliga cancerfallen:

• BRCA1/BRCA2 (ärftligt bröst- och äggstockscancersyndrom): Kvinnor med patogena BRCA1-varianter har en livstidsrisk på 55–72 % att drabbas av bröstcancer och en risk på 39–44 % att drabbas av äggstockscancer. BRCA2-varianter medför en risk på 45–69 % för bröstcancer och en risk på 11–17 % för äggstockscancer. Män med BRCA2-mutationer har också en förhöjd risk för prostatacancer och bröstcancer.
• Lynch-syndrom (ärftlig kolorektal cancer utan polyper): Orsakas av mutationer i generna för mismatch-reparation (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Bärare av Lynch-syndromet har upp till 80 % livstidsrisk för kolorektal cancer och avsevärt förhöjd risk för cancer i livmoderslemhinnan, äggstockarna, magsäcken och urinvägarna.
• Li-Fraumeni-syndromet (TP53): Ett av de cancerpredispositionssyndrom som har högst penetrans. Personer som bär på en TP53-mutation har en livstidsrisk på nära 100 % att utveckla cancer, och det är vanligt med tidig insjuknande och flera primärtumörer.
• CHEK2: Varianter med måttlig penetrans som är förknippade med en 2–3 gånger högre risk för bröstcancer, samt en ökad risk för kolorektal cancer och prostatacancer.
• Cowdens syndrom (PTEN): Förknippat med ökad risk för bröstcancer, sköldkörtelcancer, livmodercancer och tjocktarmscancer, samt karakteristiska icke-maligna drag.

Vad konsumenttester missar

DNA-tester för privatpersoner från företag som 23andMe undersöker ett litet antal specifika BRCA1/BRCA2- mutationer – vanligtvis de tre grundmutationerna hos ashkenaziska judar. Detta täcker ungefär 2 % av alla kända patogena BRCA-varianter. Ett negativt resultat från ett test för privatpersoner betyder inte att du inte bär på en BRCA-mutation – det betyder att du inte bär på någon av de tre som testades.

Denna distinktion är av avgörande betydelse. Studier har visat att BRCA-tester för allmänheten missar den överväldigande majoriteten av bärarna, särskilt i icke-askenaziska populationer. Patienter som får ett ”negativt” testresultat kan felaktigt anta att de inte löper någon förhöjd risk, vilket kan leda till att lämplig klinisk screening fördröjs.

Vad helgenomsekvensering omfattar

Hela genomsekvensering kartlägger den fullständiga sekvensen för varje gen som ökar risken för cancer – inte bara ett fåtal kända mutationer. Enbart för BRCA1 och BRCA2 kan WGS upptäcka tusentals möjliga varianter, bland annat:

• Punktmutationer (förändringar av enstaka nukleotider)
• Små insättningar och borttagningar (ramförskjutningar)
• Stora strukturella omorganiseringar
• Variationer i djupa introner som påverkar gensplicingen

Utöver BRCA utvärderar Dante Labs helgenomsekvensering varianter i alla kliniskt betydelsefulla ärftliga cancergener – däribland gener kopplade till Lynchs syndrom, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN och dussintals andra – i ett enda test.

Familjedimensionen

Ärftliga cancermutationer är per definition familjära. Om en patogen variant upptäcks hos en familjemedlem har varje släkting i första ledet 50 % chans att bära på samma mutation.

Detta skapar möjligheter till kaskadundersökningar. En enda helgenomsekvens kan identifiera en variant som möjliggör riktade tester för föräldrar, syskon och barn – vilket potentiellt kan identifiera bärare innan de utvecklar symtom och möjliggöra tidiga insatser.

För familjer med en stark cancerhistoria – flera drabbade släktingar, cancer i ung ålder, sällsynta cancertyper – är genetisk testning inte något valfritt. Det är en klinisk vårdstandard som rekommenderas i riktlinjerna från National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Vad ska man göra om resultatet är positivt?

Ett positivt resultat av en genetisk cancerundersökning är inte en diagnos. Det är användbar riskinformation som möjliggör en individanpassad behandlingsplan:

• Utökad övervakning: Tidigare och mer frekvent screening (t.ex. årlig MR-undersökning av brösten för BRCA-bärare från 25 års ålder)
• Riskreducerande operation: Förebyggande mastektomi eller oophorektomi minskar risken för bröst- och äggstockscancer med 90–95 % hos bärare med hög risk
• Kemoprevention: Läkemedel som tamoxifen kan minska risken för bröstcancer hos vissa personer i riskgruppen
• Välgrundad familjeplanering: Genetisk testning före implantation (PGT) kan förhindra överföring av varianter med hög penetrans till nästa generation
• Tillgång till kliniska prövningar: Många riktade cancerbehandlingar (t.ex. PARP-hämmare för BRCA-positiva cancerformer) kräver att den genetiska statusen har bekräftats

Sammanfattningsvis

Screening för ärftlig cancer handlar inte om att förutsäga framtiden. Det handlar om att få den information som behövs för att förändra den. Mutationerna finns redan i ditt genom – frågan är bara om du känner till dem.

Läs mer om bedömning av ärftlig risk hos Dante Labs →