Toxicitatea tiopurinelor — Variante ale genelor TPMT și NUDT15 care provoacă insuficiență medulară cu risc de deces în urma administrării de azatioprină, mercaptopurină și tioguanină la doze bine tolerate de majoritatea pacienților.
Secvențierea întregului genom permite genotiparea completă și simultană a genelor TPMT și NUDT15 — cele două gene care, împreună, explică marea majoritate a cazurilor de toxicitate severă asociată cu tiopurina, inclusiv variantele genei NUDT15 care explică toxicitatea la pacienții din Asia de Est cu genotip TPMT normal.
Toxicitatea tiopurinelor — TPMT și NUDT15
Tiopurinele — azatioprina (Imuran), 6-mercaptopurina (6-MP) și 6-tioguanina (6-TG) — sunt agenți imunosupresori și citotoxici utilizați pe scară largă în tratamentul afecțiunilor hematologice maligne (leucemie limfoblastică acută), al bolilor inflamatorii intestinale, al bolilor autoimune, în cazul transplantului de organe și ca terapie de întreținere în artrita reumatoidă. Riscul principal de toxicitate este mielosupresia severă, potențial fatală — insuficiența măduvei osoase care duce la neutropenie, trombocitopenie și anemie care pun viața în pericol. Două gene farmacogenice sunt responsabile pentru majoritatea cazurilor de toxicitate clinică semnificativă a tiopurinelor: TPMT (tiopurină S-metiltransferază) și NUDT15 (nudix hidrolază 15).
TPMT inactivează tiopurinele; o activitate deficitară a TPMT permite acumularea de nucleotide citotoxice de tioguanină la niveluri care provoacă mielosupresie severă. Aproximativ 10% din populație prezintă un metabolism intermediar al TPMT (heterozigoți pentru o variantă cu pierdere de funcție), iar aproximativ 0,3% sunt metabolizatori slabi (homozigoți). Etichetarea FDA pentru azatioprină și 6-MP include îndrumări privind testarea TPMT. NUDT15 degradează trifosfatul de tioguanină; variantele NUDT15 cu pierderea funcției duc, în mod similar, la acumularea de metaboliți toxici. Un aspect critic este faptul că variantele NUDT15 sunt frecvente în populațiile din Asia de Est, Asia de Sud și hispanice, dar rare la persoanele de origine europeană — ceea ce explică observația că mulți pacienți din Asia de Est dezvoltă toxicitate severă la tiopurină, în ciuda genotipării normale a TPMT. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) este cea mai frecventă variantă patogenă.
CPIC oferă recomandări de nivel A (cel mai înalt nivel de dovezi) atât pentru TPMT, cât și pentru NUDT15 în ceea ce privește utilizarea tiopurinelor, recomandând reducerea dozelor pentru persoanele cu metabolizare intermediară la ambele gene și tratamente alternative sau doze semnificativ reduse pentru persoanele cu metabolizare slabă. Combinația dintre heterozigotia compusă TPMT*3A, pierderea funcției homozigotă NUDT15 sau orice combinație de genotipuri de metabolizatori slabi TPMT și NUDT15 creează cel mai mare risc de toxicitate, apropiindu-se de incapacitatea completă de a tolera chiar și doze foarte mici de tiopurine. Testarea simultană a ambelor gene — așa cum o permite secvențierea întregului genom — este esențială, deoarece pacienții cu TPMT normal pot avea variante NUDT15 care explică toxicitatea lor.
Variantele genice NUDT15 sunt responsabile pentru cea mai mare parte a toxicității asociate cu tiopurinele la pacienții din Asia de Est, Asia de Sud și de origine hispanică care prezintă un rezultat normal la testul TPMT. Un test TPMT bazat pe o singură genă nu identifică principalul factor responsabil de toxicitate în aceste populații.
Testarea care vizează exclusiv TPMT nu detectează gena NUDT15 — principala genă asociată cu toxicitatea tiopurinelor la pacienții din Asia de Est și Asia de Sud. Ghidurile CPIC de nivel A impun testarea ambelor gene. Secvențierea întregului genom le acoperă pe ambele într-un singur test.
Testarea exclusivă a TPMT nu identifică factorul determinant al toxicității la pacienții din Asia de Est
TPMT*3A — cea mai frecventă alelă cu pierdere de funcție a genelor TPMT — are o frecvență de purtători de aproximativ 5% în rândul populației europene, dar sub 1% în rândul populațiilor din Asia de Est. NUDT15*2 — cea mai frecventă alelă cu pierdere de funcție a genelor NUDT15 — are o frecvență de aproximativ 8-14% în rândul populațiilor din Asia de Est, dar este foarte rară în rândul populației europene. Există multiple cazuri documentate de pacienți din Asia de Est care au suferit mielosupresie severă indusă de tiopurină după ce au fost testați TPMT-normali, fiind ulterior identificați ca metaboliști slabi ai NUDT15. Până când testarea NUDT15 a fost adăugată la panourile standard de farmacogenomică, acești pacienți nu aveau o explicație bazată pe mecanisme pentru toxicitatea lor. Secvențierea întregului genom identifică în mod obișnuit diplotipuri complete de alele-stea atât pentru TPMT, cât și pentru NUDT15.
Combinația de fenotipuri — TPMT intermediar plus NUDT15 intermediar — generează o toxicitate neașteptat de severă
Ghidurile CPIC menționează că pacienții care prezintă un metabolism intermediar atât pentru TPMT, cât și pentru NUDT15 — o combinație care poate apărea în orice populație — se confruntă cu o toxicitate echivalentă cu cea asociată statutului de metabolizator slab pentru fiecare genă luată separat. Acest risc de toxicitate sinergică poate fi identificat numai atunci când ambele gene sunt genotipate simultan. Un pacient care prezintă rezultatul „TPMT intermediar — se recomandă reducerea dozei”, dar care nu este testat și pentru NUDT15, poate primi o doză de tiopurină prea mare dacă este, de asemenea, intermediar pentru NUDT15. Secvențierea întregului genom furnizează simultan ambele diplotipuri, permițând evaluarea combinată a fenotipului recomandată în mod explicit de CPIC.
Întregul tău ADN (nu doar o parte din el)
Testele genetice tradiționale analizează seturi restrânse de gene, omițând cea mai mare parte a genomului dumneavoastră. Noi secvențiem întregul dumneavoastră genom — fiecare genă și fiecare regiune dintre gene.
Analize detaliate și rapoarte specializate
Ușor de citit și cu răspunsuri pe baza cărora dumneavoastră și medicul dumneavoastră puteți lua măsuri. Nu este un dosar care trebuie interpretat — peste 200 de rapoarte clinice, organizate pe categorii.
Testul dumneavoastră capătă o valoare tot mai mare cu fiecare an
ADN-ul dumneavoastră nu se schimbă, dar știința genomului avansează cu pași rapizi. În fiecare lună, se descoperă noi asocieri între variante și boli. Noi validăm aceste descoperiri și vă actualizăm automat rapoartele. Testul dumneavoastră devine din ce în ce mai valoros pe măsură ce trec anii.
Rezultatele pe care medicii le obțin în cele mai dificile cazuri.
Patruzeci de ani de incertitudine. Un singur test.
Un pacient a petrecut zeci de ani în sistemul de sănătate din Marea Britanie fără a primi un diagnostic. Datele furnizate de Dante, acceptate de echipele clinice ale NHS de la Spitalul Universitar Queen Elizabeth din Glasgow, au identificat sindromul Noonan și o variantă a genei RUNX1 asociată cu leucemia, care rămăsese nedetectată. După 40 de ani, aceștia au primit în sfârșit un răspuns.
O lectură completă oferă o imagine completă.
Un pacient s-a prezentat la Dante pentru a investiga o paralizie periodică. Analiza genomului complet a identificat o afecțiune cardiacă ereditară asociată — sindromul Brugada — pe care medicul său a confirmat-o printr-un ECG. Rezultatul a oferit, de asemenea, o explicație pentru antecedentele cardiace nedeslușite ale unui membru al familiei. Un singur test. Toate răspunsurile într-un singur test.
Secvențiat în 2019. Datele au fost prelucrate în 2021.
Jennifer și-a secvențiat genomul cu ajutorul aplicației Dante cu doi ani înainte de a fi diagnosticată cu cancer de sân. Când a început tratamentul, datele farmacogenomice furnizate de Dante au arătat că chimioterapia care i-a fost prescrisă ar fi putut provoca efecte adverse grave. Medicul ei a ales o alternativă, iar ea a început un tratament eficient încă din prima zi.
Fiecare întrebare legată de genetică merită un răspuns complet.
Fie că ești în căutarea unor răspunsuri astăzi sau că vrei să-ți protejezi sănătatea pentru viitor, o secvențiere completă a întregului tău genom este singurul punct de plecare.
E o trăsătură de familie. Acum poți afla dacă este și în genele tale.
Genomul dumneavoastră conține variante moștenite asociate cu afecțiuni medicale precum cele cardiace, canceroase și neurologice. Le analizăm pe toate — cu o abordare clinică aprofundată, pentru a conferi semnificație rezultatelor.
Află mai multe →Când analizele de laborator obișnuite arată că ești sănătos. Dar tu știi că nu e așa.
Testele de diagnostic standard verifică un set prestabilit de răspunsuri. Noi secvențiem întregul tău ADN — inclusiv părțile pe care niciun test nu a fost conceput să le verifice. Dacă răspunsul se află în genomul tău, te vom ajuta să-l găsești.
Află mai multe →Este posibil ca diagnosticul dumneavoastră să fie corect. Este posibil ca planul dumneavoastră de tratament să fie incomplet.
Genele dumneavoastră determină care tratamente au cele mai mari șanse de succes — și care nu. Noi îi oferim medicului dumneavoastră instrumentele și informațiile necesare pentru a vă stabili planul de tratament.
Află mai multe →Vrei să afli înainte ca ceva să te oblige să pui întrebarea.
Unii oameni nu așteaptă un diagnostic sau antecedente familiale pentru a lua măsuri. Secvențierea întregului genom vă oferă o imagine genetică completă chiar acum — astfel încât dumneavoastră și medicul dumneavoastră să puteți lua decizii în cunoștință de cauză înainte ca situația să devină urgentă.
Află mai multe →Ai făcut deja un test ADN. Iată ce nu ți-a putut dezvălui.
Majoritatea testelor ADN destinate consumatorilor analizează mai puțin de 0,1% din genomul dumneavoastră. Noi îl analizăm în întregime.
Află mai multe →Rezultate de nivel clinic. Alegerea persoanelor fizice, recomandate de medici pentru cele mai complexe cazuri.
Testul Dante Genome a ajutat specialiștii dintr-un spital național de urgență din Marea Britanie să identifice sindromul Noonan și o variantă genetică rară asociată cu leucemia, care rămăsese nedetectată. Acest rezultat a schimbat modul de îngrijire medicală a pacientului.
Acreditat de și publicat în
Întrebări frecvente despre secvențierea întregului genom.
Care este diferența dintre secvențierea întregului genom și un test genetic țintit?
Testele genetice țintite — inclusiv panelurile standard pentru cancerul ereditar — analizează o listă prestabilită de variante cunoscute într-un set specific de gene. Acestea sunt concepute pentru a identifica ceea ce se știe deja că trebuie căutat. Secvențierea întregului genom analizează întregul genom: toate cele 6 miliarde de perechi de baze, fiecare genă, fiecare regiune dintre gene. Un studiu al Mayo Clinic publicat în JAMA Oncology a constatat că ghidurile de testare standard au omis mai mult de jumătate dintre pacienții cu mutații canceroase ereditare. Testul genomic nu are o listă fixă.
Ce voi primi când vor fi gata rezultatele?
Dante Genome vă oferă peste 200 de rapoarte gata de utilizare de către medici, organizate pe categorii clinice — cancer ereditar, afecțiuni cardiace, boli rare, farmacogenomică, statut de purtător și multe altele. Rapoartele sunt transmise în contul dvs. securizat Genome Manager și sunt formatate pentru utilizare clinică directă. Datele dvs. genomice sunt păstrate permanent și reanalizate automat pe măsură ce știința avansează.
Ce se întâmplă dacă se identifică o variantă semnificativă din punct de vedere clinic?
În cazul în care se identifică o variantă patogenă sau potențial patogenă, aceasta va fi marcată în mod clar în raportul destinat medicului, împreună cu contextul clinic, dovezile științifice publicate și pașii următori recomandați. Vă recomandăm să comunicați orice constatare semnificativă din punct de vedere clinic medicului dumneavoastră sau unui consilier genetic, care vă poate oferi îndrumare în ceea ce privește monitorizarea, reducerea riscului sau testarea în cascadă a membrilor familiei.
În ce fel diferă acest lucru de un test ADN destinat consumatorilor, precum 23andMe sau AncestryDNA?
Testele ADN destinate consumatorilor utilizează cipuri de genotipare care analizează mai puțin de 0,1% din genomul dumneavoastră — un set foarte restrâns de variante comune, preselectate. Acestea sunt optimizate pentru determinarea ascendenței și a trăsăturilor la nivel de populație, nu pentru descoperiri genetice clinice. Testul Dante Genome secvențiază 100% din genomul dumneavoastră la o acoperire de 30X, același standard utilizat în contextul diagnosticării clinice. Cele două teste nu sunt comparabile în ceea ce privește domeniul de aplicare, metodologia sau utilitatea clinică.
Cât durează până se observă rezultatele și cum sunt comunicate acestea?
Trusa de recoltare este expediată în termen de 48 de ore de la plasarea comenzii. Odată ce proba ajunge la laboratorul nostru certificat CLIA, secvențierea și analiza durează între 6 și 8 săptămâni. Rezultatele sunt transmise în siguranță către contul tău Genome Manager, unde poți accesa rapoartele, le poți partaja cu medicul tău și poți primi actualizări automate pe măsură ce noile descoperiri sunt validate în raport cu genomul tău.
Colaborăm cu organizații de susținere a pacienților din întreaga lume.
Dante Labs colaborează cu grupuri de susținere a pacienților de orice dimensiune — pentru toxicitatea tiopurinelor — TPMT și NUDT15 — precum și pentru alte afecțiuni, rare sau frecvente. Oferim sprijin grupurilor din orice țară, inclusiv grupurilor virtuale de susținere a pacienților.
Vă putem oferi rapoarte personalizate, reduceri de grup și pachete adaptate nevoilor membrilor dumneavoastră. Vă rugăm să ne contactați prin intermediul formularului, iar noi vă vom răspunde în termen de două zile lucrătoare.
- Rapoarte genomice personalizate pentru membrii dumneavoastră
- Reduceri de grup și pachete personalizate
- Orice țară — inclusiv grupurile virtuale
- Afecțiuni rare și frecvente incluse
Am primit mesajul.
Vă vom contacta în termen de 2 zile lucrătoare. Pentru a ne contacta direct: hello@dantelabs.com
Un singur test.
O viață întreagă de răspunsuri.
Un singur kit, livrat la domiciliu. Secvențierea întregului genom conform standardelor clinice utilizate în luarea deciziilor diagnostice. Peste 200 de rapoarte gata de utilizare de către medici, livrate în contul dvs. Genome Manager în 6–8 săptămâni — permanente și actualizate pe măsură ce știința avansează.
Expediere în 48 de ore · Rezultate în 6–8 săptămâni
