Răspunsul la tamoxifen — variantele CYP2D6 care determină dacă terapia endocrină pentru cancerul de sân, cea mai frecvent prescrisă, generează metabolitul său activ sau rămâne un promedicament ineficient.
Secvențierea întregului genom oferă diplotipul CYP2D6 complet necesar pentru prescrierea tamoxifenului în conformitate cu ghidul CPIC — informația care determină dacă o pacientă cu cancer mamar ar trebui să primească tamoxifen sau un inhibitor de aromatază.
Răspunsul la tamoxifen — CYP2D6
Tamoxifenul este un modulator selectiv al receptorilor de estrogen (SERM) utilizat ca terapie endocrină adjuvantă în cazul cancerului de sân cu receptori de estrogen pozitivi (ER+) — cel mai frecvent subtip de cancer de sân. Tamoxifenul este un promedicament care necesită activare metabolică, în principal prin CYP2D6, pentru a produce endoxifen (4-hidroxi-N-desmetiltamoxifen), metabolitul activ responsabil pentru majoritatea activității antiestrogenice a tamoxifenului. Endoxifenul are o potență antiestrogenică de aproximativ 100 de ori mai mare decât medicamentul inițial, tamoxifenul. Statutul de metabolizator al CYP2D6 determină în mod direct concentrațiile plasmatice de endoxifen — și, prin urmare, eficacitatea terapeutică a tamoxifenului.
Persoanele cu metabolizare deficitară a CYP2D6 (PM), care prezintă două alele cu pierdere de funcție, ating concentrații de endoxifen cu mult sub pragul terapeutic (aproximativ 5,9 ng/ml). Mai multe studii ample — inclusiv studiul BIG 1-98, analizele secundare ATAC și datele studiului ABCSG 8 — au demonstrat că persoanele cu metabolizare deficitară a CYP2D6 (PM) care iau tamoxifen au rate mai mari de recurență a cancerului de sân în comparație cu persoanele cu metabolizare extensivă care iau tamoxifen sau în comparație cu persoanele cu metabolizare deficitară a CYP2D6 (PM) care au trecut de la tamoxifen la inhibitori de aromatază. Metabolizatorii intermediari (IM), care poartă o alelă cu pierderea funcției, ating niveluri intermediare de endoxifen și prezintă o creștere mai mică, dar măsurabilă, a riscului de recurență.
Ghidul CPIC de nivel A privind CYP2D6 și tamoxifenul recomandă adaptarea prescripției în funcție de fenotipul metabolizatorului: metabolizatorii extensivi și ultra-rapizi pot utiliza doza standard de tamoxifen; metabolizatorii intermediari pot fi luați în considerare pentru doze mai mari de tamoxifen (40 mg) pentru a atinge niveluri terapeutice de endoxifen sau pentru o terapie endocrină alternativă; iar metabolizatorii slabi ar trebui să primească un agent endocrin alternativ — de obicei un inhibitor de aromatază pentru femeile aflate în postmenopauză sau un inhibitor de aromatază cu supresie ovariană pentru femeile aflate în premenopauză. Aceasta este una dintre cele mai importante decizii farmacogenomice din oncologie, deoarece terapia adjuvantă cu tamoxifen este de obicei prescrisă pentru o perioadă de 5-10 ani.
Genotiparea CYP2D6 înainte de începerea tratamentului adjuvant cu tamoxifen, cu o durată de 5-10 ani, determină dacă medicamentul va atinge niveluri terapeutice de endoxifen — o decizie care influențează în mod direct riscul de recidivă a cancerului de sân.
O decizie privind tratamentul pe o perioadă de 5-10 ani necesită un genotip CYP2D6 complet — nu un rezultat obținut pe baza unui panel limitat
Terapia adjuvantă cu tamoxifen se prescrie pe o perioadă de 5 până la 10 ani. O persoană cu metabolizare lentă a CYP2D6 care urmează tratamentul cu tamoxifen pe întreaga această durată beneficiază de o terapie endocrină subterapeutică timp de zece ani — ceea ce crește semnificativ riscul de recurență a cancerului de sân în comparație cu ceea ce ar fi oferit un inhibitor de aromatază. Panourile standard de farmacogenomică la locul de îngrijire testează un set limitat de variante CYP2D6 și este posibil să nu detecteze în mod fiabil delețiile (*5) sau duplicările genice care definesc fenotipul metabolizatorului complet. Un diplotip CYP2D6 cuprinzător obținut prin secvențierea întregului genom — inclusiv analiza numărului de copii — oferă rezultatul definitiv pe care îl justifică o decizie de tratament pe o perioadă de zece ani.
Inhibitorii CYP2D6 administrați concomitent transformă persoanele cu metabolizare normală în persoane cu metabolizare deficitară
Inhibitorii puternici ai CYP2D6 — printre care paroxetina și fluoxetina, frecvent prescrise concomitent pentru tratarea bufeurilor și a depresiei asociate cu tamoxifenul — transformă metabolizatorii normali ai CYP2D6 în metabolizatori slabi din punct de vedere fenotipic, prin inhibarea enzimei. Această interacțiune medicamentoasă este bine documentată și a condus la elaborarea unor recomandări împotriva prescrierii concomitente a inhibitorilor puternici ai CYP2D6 cu tamoxifenul. Cu toate acestea, interacțiunea este cea mai periculoasă la metabolizatorii intermediari ai CYP2D6 — pacienți care au o activitate CYP2D6 marginal suficientă, pe care un inhibitor prescris concomitent o scade sub pragul terapeutic. Cunoașterea diplotipului CYP2D6 de bază identifică pacienții care prezintă cel mai mare risc din cauza acestei interacțiuni și ghidează alegerea medicamentelor alternative pentru gestionarea efectelor secundare ale tamoxifenului.
Întregul tău ADN (nu doar o parte din el)
Testele genetice tradiționale analizează seturi restrânse de gene, omițând cea mai mare parte a genomului dumneavoastră. Noi secvențiem întregul dumneavoastră genom — fiecare genă și fiecare regiune dintre gene.
Analize detaliate și rapoarte specializate
Ușor de citit și cu răspunsuri pe baza cărora dumneavoastră și medicul dumneavoastră puteți lua măsuri. Nu este un dosar care trebuie interpretat — peste 200 de rapoarte clinice, organizate pe categorii.
Testul dumneavoastră capătă o valoare tot mai mare cu fiecare an
ADN-ul dumneavoastră nu se schimbă, dar știința genomului avansează cu pași rapizi. În fiecare lună, se descoperă noi asocieri între variante și boli. Noi validăm aceste descoperiri și vă actualizăm automat rapoartele. Testul dumneavoastră devine din ce în ce mai valoros pe măsură ce trec anii.
Rezultatele pe care medicii le obțin în cele mai dificile cazuri.
Patruzeci de ani de incertitudine. Un singur test.
Un pacient a petrecut zeci de ani în sistemul de sănătate din Marea Britanie fără a primi un diagnostic. Datele furnizate de Dante, acceptate de echipele clinice ale NHS de la Spitalul Universitar Queen Elizabeth din Glasgow, au identificat sindromul Noonan și o variantă a genei RUNX1 asociată cu leucemia, care rămăsese nedetectată. După 40 de ani, aceștia au primit în sfârșit un răspuns.
O lectură completă oferă o imagine completă.
Un pacient s-a prezentat la Dante pentru a investiga o paralizie periodică. Analiza genomului complet a identificat o afecțiune cardiacă ereditară asociată — sindromul Brugada — pe care medicul său a confirmat-o printr-un ECG. Rezultatul a oferit, de asemenea, o explicație pentru antecedentele cardiace nedeslușite ale unui membru al familiei. Un singur test. Toate răspunsurile într-un singur test.
Secvențiat în 2019. Datele au fost prelucrate în 2021.
Jennifer și-a secvențiat genomul cu ajutorul aplicației Dante cu doi ani înainte de a fi diagnosticată cu cancer de sân. Când a început tratamentul, datele farmacogenomice furnizate de Dante au arătat că chimioterapia care i-a fost prescrisă ar fi putut provoca efecte adverse grave. Medicul ei a ales o alternativă, iar ea a început un tratament eficient încă din prima zi.
Fiecare întrebare legată de genetică merită un răspuns complet.
Fie că ești în căutarea unor răspunsuri astăzi sau că vrei să-ți protejezi sănătatea pentru viitor, o secvențiere completă a întregului tău genom este singurul punct de plecare.
E o trăsătură de familie. Acum poți afla dacă este și în genele tale.
Genomul dumneavoastră conține variante moștenite asociate cu afecțiuni medicale precum cele cardiace, canceroase și neurologice. Le analizăm pe toate — cu o abordare clinică aprofundată, pentru a conferi semnificație rezultatelor.
Află mai multe →Când analizele de laborator obișnuite arată că ești sănătos. Dar tu știi că nu e așa.
Testele de diagnostic standard verifică un set prestabilit de răspunsuri. Noi secvențiem întregul tău ADN — inclusiv părțile pe care niciun test nu a fost conceput să le verifice. Dacă răspunsul se află în genomul tău, te vom ajuta să-l găsești.
Află mai multe →Este posibil ca diagnosticul dumneavoastră să fie corect. Este posibil ca planul dumneavoastră de tratament să fie incomplet.
Genele dumneavoastră determină care tratamente au cele mai mari șanse de succes — și care nu. Noi îi oferim medicului dumneavoastră instrumentele și informațiile necesare pentru a vă stabili planul de tratament.
Află mai multe →Vrei să afli înainte ca ceva să te oblige să pui întrebarea.
Some people don't wait for a diagnosis or a family history to act. Whole genome sequencing gives you the complete genetic picture now — so you and your doctor can make informed decisions before anything becomes urgent.
Află mai multe →Ai făcut deja un test ADN. Iată ce nu ți-a putut dezvălui.
Majoritatea testelor ADN destinate consumatorilor analizează mai puțin de 0,1% din genomul dumneavoastră. Noi îl analizăm în întregime.
Află mai multe →Rezultate de nivel clinic. Alegerea persoanelor fizice, recomandate de medici pentru cele mai complexe cazuri.
Testul Dante Genome a ajutat specialiștii dintr-un spital național de urgență din Marea Britanie să identifice sindromul Noonan și o variantă genetică rară asociată cu leucemia, care rămăsese nedetectată. Acest rezultat a schimbat modul de îngrijire medicală a pacientului.
Acreditat de și publicat în
Întrebări frecvente despre secvențierea întregului genom.
Care este diferența dintre secvențierea întregului genom și un test genetic țintit?
Testele genetice țintite — inclusiv panelurile standard pentru cancerul ereditar — analizează o listă prestabilită de variante cunoscute într-un set specific de gene. Acestea sunt concepute pentru a identifica ceea ce se știe deja că trebuie căutat. Secvențierea întregului genom analizează întregul genom: toate cele 6 miliarde de perechi de baze, fiecare genă, fiecare regiune dintre gene. Un studiu al Mayo Clinic publicat în JAMA Oncology a constatat că ghidurile de testare standard au omis mai mult de jumătate dintre pacienții cu mutații canceroase ereditare. Testul genomic nu are o listă fixă.
Ce voi primi când vor fi gata rezultatele?
Dante Genome vă oferă peste 200 de rapoarte gata de utilizare de către medici, organizate pe categorii clinice — cancer ereditar, afecțiuni cardiace, boli rare, farmacogenomică, statut de purtător și multe altele. Rapoartele sunt transmise în contul dvs. securizat Genome Manager și sunt formatate pentru utilizare clinică directă. Datele dvs. genomice sunt păstrate permanent și reanalizate automat pe măsură ce știința avansează.
Ce se întâmplă dacă se identifică o variantă semnificativă din punct de vedere clinic?
În cazul în care se identifică o variantă patogenă sau potențial patogenă, aceasta va fi marcată în mod clar în raportul destinat medicului, împreună cu contextul clinic, dovezile științifice publicate și pașii următori recomandați. Vă recomandăm să comunicați orice constatare semnificativă din punct de vedere clinic medicului dumneavoastră sau unui consilier genetic, care vă poate oferi îndrumare în ceea ce privește monitorizarea, reducerea riscului sau testarea în cascadă a membrilor familiei.
În ce fel diferă acest lucru de un test ADN destinat consumatorilor, precum 23andMe sau AncestryDNA?
Testele ADN destinate consumatorilor utilizează cipuri de genotipare care analizează mai puțin de 0,1% din genomul dumneavoastră — un set foarte restrâns de variante comune, preselectate. Acestea sunt optimizate pentru determinarea ascendenței și a trăsăturilor la nivel de populație, nu pentru descoperiri genetice clinice. Testul Dante Genome secvențiază 100% din genomul dumneavoastră la o acoperire de 30X, același standard utilizat în contextul diagnosticării clinice. Cele două teste nu sunt comparabile în ceea ce privește domeniul de aplicare, metodologia sau utilitatea clinică.
Cât durează până se observă rezultatele și cum sunt comunicate acestea?
Trusa de recoltare este expediată în termen de 48 de ore de la plasarea comenzii. Odată ce proba ajunge la laboratorul nostru certificat CLIA, secvențierea și analiza durează între 6 și 8 săptămâni. Rezultatele sunt transmise în siguranță către contul tău Genome Manager, unde poți accesa rapoartele, le poți partaja cu medicul tău și poți primi actualizări automate pe măsură ce noile descoperiri sunt validate în raport cu genomul tău.
Colaborăm cu organizații de susținere a pacienților din întreaga lume.
Dante Labs colaborează cu grupuri de susținere a pacienților de orice dimensiune — pentru răspunsul la tamoxifen — CYP2D6 și alte afecțiuni, rare sau frecvente. Sprijinim grupuri din orice țară, inclusiv grupuri virtuale de susținere a pacienților.
Vă putem oferi rapoarte personalizate, reduceri de grup și pachete adaptate nevoilor membrilor dumneavoastră. Vă rugăm să ne contactați prin intermediul formularului, iar noi vă vom răspunde în termen de două zile lucrătoare.
- Rapoarte genomice personalizate pentru membrii dumneavoastră
- Reduceri de grup și pachete personalizate
- Orice țară — inclusiv grupurile virtuale
- Afecțiuni rare și frecvente incluse
Am primit mesajul.
Vă vom contacta în termen de 2 zile lucrătoare. Pentru a ne contacta direct: hello@dantelabs.com
Un singur test.
O viață întreagă de răspunsuri.
Un singur kit, livrat la domiciliu. Secvențierea întregului genom conform standardelor clinice utilizate în luarea deciziilor diagnostice. Peste 200 de rapoarte gata de utilizare de către medici, livrate în contul dvs. Genome Manager în 6–8 săptămâni — permanente și actualizate pe măsură ce știința avansează.
Expediere în 48 de ore · Rezultate în 6–8 săptămâni
