Farmacogenomică

DPYDToxicitatea fluoropirimidinelor

DPYD codifică enzima care descompune chimioterapicele din clasa fluoropirimidinelor (5-FU, capecitabină). Activitatea redusă permite acumularea medicamentului până la niveluri toxice — uneori fatale.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Stabilește cele patru variante din categoria CPIC, inclusiv haplotipul HapB3; alelele rare fără funcție nu sunt evaluate.

TPMTMetilarea tiopurinelor

TPMT metilează medicamentele din clasa tiopurinelor, transformându-le în metaboliți inactivi. Activitatea scăzută deviază medicamentul spre măduva osoasă, unde poate cauza mielosupresie severă, uneori cu risc vital.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Stabilește alelele *2, *3B și *3C, care împreună explică majoritatea deficitelor de TPMT. *3B și *3C prezente împreună sunt considerate a fi *3A în cis (convenția CPIC pentru datele nefazate); alelele mai rare nu sunt evaluate, iar testarea activității enzimatice rămâne standardul clinic.

NUDT15Toleranța la tiopurine

NUDT15 inactivează metaboliții tiopurinelor. Activitatea redusă le permite să se acumuleze în măduva osoasă, crescând riscul de mielosupresie severă.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3 este cea mai frecventă alelă cu funcție redusă (în special la populațiile din Asia de Est și din America Latină); alelele mai rare nu sunt evaluate.

CYP3A5Clearance-ul takrolimusului

CYP3A5 elimină din organism imunosupresorul de transplant takrolimus. Majoritatea persoanelor poartă două copii ale alelei non-funcționale *3 și elimină medicamentul lent; persoanele care exprimă enzima îl elimină rapid și ating niveluri sanguine mai scăzute la o doză standard.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Stabilește alelele *3, *6 și *7. *3 este alela comună în majoritatea populațiilor, astfel încât majoritatea persoanelor de ascendență europeană sunt non-expresori; *6 și *7 sunt importante mai ales la populațiile de ascendență africană. Alelele mai rare nu sunt evaluate.

SLCO1B1Risc de miopatie sub statine

SLCO1B1 transportă statinele în ficat. Alelele cu funcție redusă cresc nivelurile sanguine de statină și riscul de efecte secundare musculare — cel mai pronunțat în cazul simvastatinei, dar CPIC oferă recomandări și pentru atorvastatină, fluvastatină, lovastatină, pitavastatină, pravastatină și rosuvastatină.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Expunerea la rosuvastatină

ABCG2 pompează rosuvastatina din celule și în bilă. Varianta Q141K slăbește acest transport, crescând nivelurile sanguine ale medicamentului — și se asociază, de asemenea, cu un răspuns mai slab la alopurinol.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Metabolismul warfarinei și al AINS-urilor

CYP2C9 elimină warfarina, fenitoina și multe AINS-uri — inclusiv celecoxib, ibuprofen, meloxicam și piroxicam. Alelele cu funcție redusă încetinesc această eliminare, scăzând doza de warfarină necesară și crescând expunerea la celelalte medicamente.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Stabilește alelele *2 și *3, precum și alelele *5, *6, *8 și *11, cele mai importante la populațiile de ascendență africană. Varianta din clusterul CYP2C rs12777823, care informează și dozarea warfarinei la acest grup, nu este evaluată aici.

VKORC1Sensibilitatea la warfarină

VKORC1 este ținta directă a warfarinei. Alela promotorală -1639A scade expresia VKORC1, astfel încât este necesară mai puțină warfarină pentru a obține același efect.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Necesarul de doză de warfarină

CYP4F2 elimină vitamina K din circulație. Alela *3 lasă mai multă vitamină K disponibilă, astfel încât purtătorii au de obicei nevoie de o doză de warfarină ușor mai mare pentru a obține același efect.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Răspunsul la antidepresive, la medicamentele pentru aciditatea gastrică și la clopidogrel

CYP2C19 elimină mai mulți antidepresivi uzuali (citalopram, escitalopram, sertralină și unele tricyclice), inhibitorii pompei de protoni folosiți pentru reflux și ulcer și antifungicul voriconazol — și activează antiagregantul clopidogrel în forma sa activă. Activitatea variază de la slabă la ultrarapidă, în funcție de alelele pe care le purtați.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Stabilește alelele comune *2, *3, *4 și *17. CYP2C19 nu prezintă complexitatea numărului de copii din cazul CYP2D6, astfel încât apelarea alelelor comune este bine susținută — dar alelele rare nu sunt evaluate.

UGT1A1Irinotecan, atazanavir și metabolismul bilirubinei

UGT1A1 glucuronidează bilirubina, metabolitul activ al irinotecanului, și este inhibată de medicamentul anti-HIV atazanavir. Activitatea redusă (alela *28, responsabilă de sindromul Gilbert, și *6) crește riscul de toxicitate la irinotecan și de icter asociat atazanavirului.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Stabilește varianta codificatoare *6, frecventă la populațiile din Asia de Est. Repetiția TA din alela *28, responsabilă de sindromul Gilbert, nu poate fi citită din date cu variante unice și este trecută la analiza aprofundată; alelele mai rare nu sunt evaluate.

NAT2Statutul de acetilare

NAT2 acetilează o familie de medicamente mai vechi. Aproximativ jumătate dintre persoanele de ascendență europeană sunt acetilatori lenți, ceea ce crește expunerea la medicament și, odată cu aceasta, riscul de leziune hepatică indusă de izoniazidă sau de lupus indus de hidralazină.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Identifică alelele care definesc acetilarea lentă, *5, *6 și *7, în raport cu alela rapidă *4, fără fazare. Este abordarea standard pentru date nefazate și este precisă pentru majoritatea persoanelor, dar haplotipurile NAT2 mai rare nu sunt evaluate.

CYP2B6Metabolizarea efavirenzului

CYP2B6 elimină din organism medicamentul antiHIV efavirenz. Alelele cu funcție redusă cresc nivelurile sanguine ale acestuia, ceea ce constituie principala cauză a viselor intense, amețelilor și altor efecte asupra sistemului nervos central, care determină persoanele să oprească tratamentul.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Identifică *6 (516G>T împreună cu 785A>G), *9 (doar 516G>T) și *18. Fără fazare, 516G>T și 785A>G prezente împreună sunt interpretate ca un singur cromozom *6; alelele mai rare nu sunt evaluate.

CFTRRăspunsul la ivacaftor

CFTR codifică canalul de clor care este defect în fibroza chistică. Ivacaftor ajută unele canale defecte să se deschidă, prin urmare funcționează doar la persoanele a căror fibroză chistică implică variante specifice sensibile la tratament.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Identifică variantele sensibile la ivacaftor din ghidul CPIC. Lista mult mai lungă de variante aprobate acum pentru ivacaftor și pentru modulatorii în combinație (precum elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) nu este evaluată.