Toxicitatea 5-fluorouracilului — variantele genei DPYD care transformă dozele standard de chimioterapie în supradoze potențial letale, a căror depistare înainte de tratament este acum obligatorie conform cerințelor Agenției Europene pentru Medicamente.
Secvențierea întregului genom identifică toate variantele genului DPYD — inclusiv alelele rare care nu sunt incluse în panelul standard de patru variante — oferind genotipul complet necesar pentru prevenirea toxicității fluoropirimidinelor înainte de prima perfuzie de chimioterapie.
Toxicitatea 5-fluorouracilului — DPYD
5-fluorouracilul (5-FU) și promedicamentul său oral, capecitabina, se numără printre cele mai prescrise agenți chimioterapeutici la nivel mondial, constituind pilonul principal al schemelor terapeutice pentru cancerul colorectal, gastric, pancreatic, mamar și al capului și gâtului. Peste 2 milioane de pacienți beneficiază anual de chimioterapie pe bază de fluoropirimidine. Dihidropirimidină dehidrogenaza (DPD), codificată de gena DPYD, este responsabilă de etapa limitativă a catabolismului fluoropirimidinei — aceasta degradează peste 80% din 5-FU administrat. Pacienții cu deficit parțial sau complet de DPD nu pot elimina 5-FU la rate normale, ceea ce duce la o expunere prelungită la niveluri de medicamente citotoxice.
Deficitul de DPYD provoacă toxicitate severă și potențial fatală la fluoropirimidine, incluzând neutropenie de gradul 3-4, mucozită severă, sindromul mâini-picioare, diaree și, în cele mai grave cazuri, septicemie, insuficiență multiorganică și deces. Aproximativ 3-8% din populația generală este purtătoare a cel puțin unei variante DPYD asociate cu activitate DPD redusă. Deficitul complet de DPD (homozigot sau heterozigot compus pentru variante cu pierderea funcției) este rar (~0,1%), dar prezintă o rată de mortalitate care depășește 10% în cazul tratamentului cu fluoropirimidine în doze standard. Patru variante DPYD sunt responsabile pentru majoritatea deficiențelor DPD semnificative din punct de vedere clinic: DPYD*2A (c.1905+1G>A, IVS14+1G>A), c.2846A>T (p.Asp949Val), c.1679T>G (DPYD*13, p.Ile560Ser) și c.1236G>A/HapB3.
Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) a impus, începând cu anul 2020, genotiparea DPYD înainte de tratament pentru toți pacienții care urmează o chimioterapie cu fluoropirimidine, recomandând cel puțin testarea celor patru variante menționate mai sus, cu o reducere a dozei de 25-50% pentru purtătorii heterozigoți și evitarea fluoropirimidinelor în cazul deficitului complet de DPD. Ghidurile CPIC și DPWG (Nivelul A) oferă o traducere detaliată de la genotip la fenotip și recomandări privind dozarea. În ciuda dovezilor clinice și a mandatelor de reglementare, implementarea testării DPYD înainte de tratament rămâne inconsecventă — în special în Statele Unite, unde este recomandată, dar nu este obligatorie în mod universal.
Au fost documentate peste 30 de variante ale genei DPYD cu funcționalitate redusă. Panelul standard DPYD cu patru variante detectează aproximativ 50-80% din cazurile de deficit de DPD cu semnificație clinică; restul cazurilor prezintă variante rare care pot fi detectate numai prin secvențierea completă a genei.
Testele standard pentru genele DPYD analizează patru variante care explică doar 50-80% din cazurile de deficit de DPD cu semnificație clinică. În fiecare populație există variante rare ale genei DPYD care provoacă toxicitate severă, iar detectarea acestora necesită secvențierea completă a genei.
Grupul standard format din patru variante nu include o parte semnificativă dintre pacienții cu deficit de DPD
Mai multe studii au raportat cazuri de pacienți care au prezentat toxicitate severă la fluoropirimidine, în ciuda rezultatelor negative la testarea cu panourile standard de patru variante ale genei DPYD. Un studiu olandez privind decesele asociate cu fluoropirimidinele a constatat că aproximativ 30-50% dintre pacienții cu toxicitate letală au prezentat rezultate negative pentru cele patru variante standard — aceștia purtând variante rare ale genei DPYD care nu sunt incluse în panoul standard. Au fost caracterizate peste 30 de variante de codificare DPYD cu activitate enzimatică redusă sau absentă; multe dintre acestea sunt specifice populației și prezente la frecvențe prea mici pentru a fi incluse în panourile cu conținut fix, dar suficient de mari pentru a reprezenta o fracțiune semnificativă din evenimentele de toxicitate severă la nivel de populație. Secvențierea completă a DPYD prin analiza întregului genom le surprinde pe toate acestea.
Rezultatul testului DPYD este necesar înainte de administrarea primei doze de chimioterapie — nu după apariția reacțiilor adverse
Toxicitatea fluoropirimidinelor la pacienții cu deficit de DPD se manifestă de obicei în timpul primului ciclu de tratament. Odată ce s-a produs o toxicitate severă, leziunile clinice — septicemie neutropenică, mucozită severă, deces din cauza toxicității — nu pot fi reversibile prin reducerea dozei în ciclurile ulterioare. Genotiparea DPYD înainte de tratament permite ajustarea prospectivă a dozei înainte de expunerea la medicament. Pentru purtătorii celor patru variante standard, CPIC recomandă reducerea dozei cu 25-50%, urmată de ajustarea dozei în funcție de tolerabilitate; pentru pacienții cu deficit complet de DPD, fluoropirimidinele sunt complet contraindicate și trebuie selectați agenți alternativi. Prezența genotipului DPYD complet în dosarul medical înainte de începerea planificării tratamentului oncologic permite luarea acestor decizii critice.
Întregul tău ADN (nu doar o parte din el)
Testele genetice tradiționale analizează seturi restrânse de gene, omițând cea mai mare parte a genomului dumneavoastră. Noi secvențiem întregul dumneavoastră genom — fiecare genă și fiecare regiune dintre gene.
Analize detaliate și rapoarte specializate
Ușor de citit și cu răspunsuri pe baza cărora dumneavoastră și medicul dumneavoastră puteți lua măsuri. Nu este un dosar care trebuie interpretat — peste 200 de rapoarte clinice, organizate pe categorii.
Testul dumneavoastră capătă o valoare tot mai mare cu fiecare an
ADN-ul dumneavoastră nu se schimbă, dar știința genomului avansează cu pași rapizi. În fiecare lună, se descoperă noi asocieri între variante și boli. Noi validăm aceste descoperiri și vă actualizăm automat rapoartele. Testul dumneavoastră devine din ce în ce mai valoros pe măsură ce trec anii.
Rezultatele pe care medicii le obțin în cele mai dificile cazuri.
Patruzeci de ani de incertitudine. Un singur test.
Un pacient a petrecut zeci de ani în sistemul de sănătate din Marea Britanie fără a primi un diagnostic. Datele furnizate de Dante, acceptate de echipele clinice ale NHS de la Spitalul Universitar Queen Elizabeth din Glasgow, au identificat sindromul Noonan și o variantă a genei RUNX1 asociată cu leucemia, care rămăsese nedetectată. După 40 de ani, aceștia au primit în sfârșit un răspuns.
O lectură completă oferă o imagine completă.
Un pacient s-a prezentat la Dante pentru a investiga o paralizie periodică. Analiza genomului complet a identificat o afecțiune cardiacă ereditară asociată — sindromul Brugada — pe care medicul său a confirmat-o printr-un ECG. Rezultatul a oferit, de asemenea, o explicație pentru antecedentele cardiace nedeslușite ale unui membru al familiei. Un singur test. Toate răspunsurile într-un singur test.
Secvențiat în 2019. Datele au fost prelucrate în 2021.
Jennifer și-a secvențiat genomul cu ajutorul aplicației Dante cu doi ani înainte de a fi diagnosticată cu cancer de sân. Când a început tratamentul, datele farmacogenomice furnizate de Dante au arătat că chimioterapia care i-a fost prescrisă ar fi putut provoca efecte adverse grave. Medicul ei a ales o alternativă, iar ea a început un tratament eficient încă din prima zi.
Fiecare întrebare legată de genetică merită un răspuns complet.
Fie că ești în căutarea unor răspunsuri astăzi sau că vrei să-ți protejezi sănătatea pentru viitor, o secvențiere completă a întregului tău genom este singurul punct de plecare.
E o trăsătură de familie. Acum poți afla dacă este și în genele tale.
Genomul dumneavoastră conține variante moștenite asociate cu afecțiuni medicale precum cele cardiace, canceroase și neurologice. Le analizăm pe toate — cu o abordare clinică aprofundată, pentru a conferi semnificație rezultatelor.
Află mai multe →Când analizele de laborator obișnuite arată că ești sănătos. Dar tu știi că nu e așa.
Testele de diagnostic standard verifică un set prestabilit de răspunsuri. Noi secvențiem întregul tău ADN — inclusiv părțile pe care niciun test nu a fost conceput să le verifice. Dacă răspunsul se află în genomul tău, te vom ajuta să-l găsești.
Află mai multe →Este posibil ca diagnosticul dumneavoastră să fie corect. Este posibil ca planul dumneavoastră de tratament să fie incomplet.
Genele dumneavoastră determină care tratamente au cele mai mari șanse de succes — și care nu. Noi îi oferim medicului dumneavoastră instrumentele și informațiile necesare pentru a vă stabili planul de tratament.
Află mai multe →Vrei să afli înainte ca ceva să te oblige să pui întrebarea.
Unii oameni nu așteaptă un diagnostic sau antecedente familiale pentru a lua măsuri. Secvențierea întregului genom vă oferă o imagine genetică completă chiar acum — astfel încât dumneavoastră și medicul dumneavoastră să puteți lua decizii în cunoștință de cauză înainte ca situația să devină urgentă.
Află mai multe →Ai făcut deja un test ADN. Iată ce nu ți-a putut dezvălui.
Majoritatea testelor ADN destinate consumatorilor analizează mai puțin de 0,1% din genomul dumneavoastră. Noi îl analizăm în întregime.
Află mai multe →Rezultate de nivel clinic. Alegerea persoanelor fizice, recomandate de medici pentru cele mai complexe cazuri.
Testul Dante Genome a ajutat specialiștii dintr-un spital național de urgență din Marea Britanie să identifice sindromul Noonan și o variantă genetică rară asociată cu leucemia, care rămăsese nedetectată. Acest rezultat a schimbat modul de îngrijire medicală a pacientului.
Acreditat de și publicat în
Întrebări frecvente despre secvențierea întregului genom.
Care este diferența dintre secvențierea întregului genom și un test genetic țintit?
Testele genetice țintite — inclusiv panelurile standard pentru cancerul ereditar — analizează o listă prestabilită de variante cunoscute într-un set specific de gene. Acestea sunt concepute pentru a identifica ceea ce se știe deja că trebuie căutat. Secvențierea întregului genom analizează întregul genom: toate cele 6 miliarde de perechi de baze, fiecare genă, fiecare regiune dintre gene. Un studiu al Mayo Clinic publicat în JAMA Oncology a constatat că ghidurile de testare standard au omis mai mult de jumătate dintre pacienții cu mutații canceroase ereditare. Testul genomic nu are o listă fixă.
Ce voi primi când vor fi gata rezultatele?
Dante Genome vă oferă peste 200 de rapoarte gata de utilizare de către medici, organizate pe categorii clinice — cancer ereditar, afecțiuni cardiace, boli rare, farmacogenomică, statut de purtător și multe altele. Rapoartele sunt transmise în contul dvs. securizat Genome Manager și sunt formatate pentru utilizare clinică directă. Datele dvs. genomice sunt păstrate permanent și reanalizate automat pe măsură ce știința avansează.
Ce se întâmplă dacă se identifică o variantă semnificativă din punct de vedere clinic?
În cazul în care se identifică o variantă patogenă sau potențial patogenă, aceasta va fi marcată în mod clar în raportul destinat medicului, împreună cu contextul clinic, dovezile științifice publicate și pașii următori recomandați. Vă recomandăm să comunicați orice constatare semnificativă din punct de vedere clinic medicului dumneavoastră sau unui consilier genetic, care vă poate oferi îndrumare în ceea ce privește monitorizarea, reducerea riscului sau testarea în cascadă a membrilor familiei.
În ce fel diferă acest lucru de un test ADN destinat consumatorilor, precum 23andMe sau AncestryDNA?
Testele ADN destinate consumatorilor utilizează cipuri de genotipare care analizează mai puțin de 0,1% din genomul dumneavoastră — un set foarte restrâns de variante comune, preselectate. Acestea sunt optimizate pentru determinarea ascendenței și a trăsăturilor la nivel de populație, nu pentru descoperiri genetice clinice. Testul Dante Genome secvențiază 100% din genomul dumneavoastră la o acoperire de 30X, același standard utilizat în contextul diagnosticării clinice. Cele două teste nu sunt comparabile în ceea ce privește domeniul de aplicare, metodologia sau utilitatea clinică.
Cât durează până se observă rezultatele și cum sunt comunicate acestea?
Trusa de recoltare este expediată în termen de 48 de ore de la plasarea comenzii. Odată ce proba ajunge la laboratorul nostru certificat CLIA, secvențierea și analiza durează între 6 și 8 săptămâni. Rezultatele sunt transmise în siguranță către contul tău Genome Manager, unde poți accesa rapoartele, le poți partaja cu medicul tău și poți primi actualizări automate pe măsură ce noile descoperiri sunt validate în raport cu genomul tău.
Colaborăm cu organizații de susținere a pacienților din întreaga lume.
Dante Labs colaborează cu grupuri de susținere a pacienților de orice dimensiune — pentru toxicitatea 5-fluorouracilului — DPYD și alte afecțiuni, rare sau frecvente. Oferim sprijin grupurilor din orice țară, inclusiv grupurilor virtuale de susținere a pacienților.
Vă putem oferi rapoarte personalizate, reduceri de grup și pachete adaptate nevoilor membrilor dumneavoastră. Vă rugăm să ne contactați prin intermediul formularului, iar noi vă vom răspunde în termen de două zile lucrătoare.
- Rapoarte genomice personalizate pentru membrii dumneavoastră
- Reduceri de grup și pachete personalizate
- Orice țară — inclusiv grupurile virtuale
- Afecțiuni rare și frecvente incluse
Am primit mesajul.
Vă vom contacta în termen de 2 zile lucrătoare. Pentru a ne contacta direct: hello@dantelabs.com
Un singur test.
O viață întreagă de răspunsuri.
Un singur kit, livrat la domiciliu. Secvențierea întregului genom conform standardelor clinice utilizate în luarea deciziilor diagnostice. Peste 200 de rapoarte gata de utilizare de către medici, livrate în contul dvs. Genome Manager în 6–8 săptămâni — permanente și actualizate pe măsură ce știința avansează.
Expediere în 48 de ore · Rezultate în 6–8 săptămâni
