Hiperplazia suprarenală congenitală — o deficiență enzimatică suprarenală frecventă, în care gena responsabilă se află în imediata vecinătate a unui pseudogen aproape identic, ceea ce face ca diagnosticul molecular precis să fie unul dintre cele mai dificile din punct de vedere tehnic în domeniul geneticii clinice.
Secvențierea întregului genom permite identificarea regiunii pseudogenului CYP21A2/CYP21A1P cu o rezoluție alelică suficientă pentru a distinge variantele patogene de secvențele pseudogenice benigne — principala provocare diagnostică în cazul CAH.
Hiperplazia suprarenală congenitală
Hiperplazia suprarenală congenitală (CAH) reprezintă un grup de afecțiuni autosomale recesive ale steroidogenezei suprarenale. Cea mai frecventă formă — deficitul de 21-hidroxilază — reprezintă peste 90% din cazuri și este cauzată de variante patogene ale genei CYP21A2 (care codifică 21-hidroxilaza steroidică) situată pe cromozomul 6p21.33. 21-hidroxilaza este esențială pentru sinteza cortizolului și a aldosteronului; deficiența acesteia duce la hiperplazie suprarenală determinată de ACTH, exces de androgeni și deficiență variabilă de cortizol și mineralocorticoizi. CAH afectează aproximativ 1 din 14.000 până la 1 din 18.000 de nou-născuți la nivel mondial pentru formele clasice, cu rate mult mai mari în populațiile izolate genetic.
Hiperplazia congenitală a corticosuprarenalelor (CAH) se manifestă sub forma unui spectru clinic: forma clasică severă cu pierdere de sare provoacă criza suprarenală neonatală și virilizarea sugarilor cu cromozomii 46,XX (organe genitale ambigue); forma clasică simplă de virilizare provoacă virilizare cu funcția mineralocorticoidă păstrată; iar forma non-clasică (cu debut tardiv) se manifestă prin semne de exces de androgeni în adolescență sau la vârsta adultă — acnee, hirsutism, nereguli menstruale și infertilitate. CAH non-clasică are o frecvență de purtători de aproximativ 1 la 40 în populațiile evreiești ashkenazi și 1 la 60-70 în populația europeană generală. Genotipul se corelează în mare măsură cu fenotipul: variantele nule (deleții, nonsens, frameshift) provoacă pierderea de sare clasică; variantele missense severe provoacă virilizare simplă; iar variantele missense mai ușoare (în special p.Val282Leu) provoacă CAH non-clasică.
Principala provocare în diagnosticul molecular al CAH o reprezintă arhitectura genomică a locusului CYP21A2. Gena activă CYP21A2 este situată imediat lângă un pseudogen inactiv, CYP21A1P, cu care împărtășește o identitate de secvență de aproximativ 98% la nivel de nucleotide. Această omologie ridicată provoacă evenimente frecvente de conversie genică — transferul secvențelor pseudogenice în copia activă a CYP21A2 — și deleții și duplicări mari recurente mediate de recombinarea dintre cele două secvențe foarte similare. Abordările standard de secvențiere care nu vizează în mod specific această regiune pot atribui variante ale pseudogenului genei active (rezultate fals pozitive) sau pot omite complet rearanjări mari, ceea ce duce la erori de diagnostic.
Deficitul de 21-hidroxilază reprezintă peste 90% din cazurile de CAH. Formele mai rare — deficitul de 11-beta-hidroxilază (CYP11B1), deficitul de 17-alfa-hidroxilază (CYP17A1) și deficitul de 3-beta-HSD (HSD3B2) — au fiecare semnături biochimice distincte și necesită o evaluare genetică specifică.
Structura pseudogenului CYP21A2/CYP21A1P face ca acesta să fie unul dintre cele mai dificile loci din punct de vedere tehnic în genetica clinică. Panelurile standard pentru CAH nu detectează evenimentele de conversie genică și rearanjările complexe care explică neconcordanțele dintre genotip și fenotip.
Secvențierea standard nu poate distinge în mod fiabil CYP21A2 de pseudogenul său aproape identic
Secvențierea cu citiri scurte a locusului CYP21A2 folosind abordări standard de tip panel este predispusă la două tipuri de erori: secvențe de pseudogene care se mapează pe gena activă CYP21A2 (generând variante fals pozitive) și variante reale ale CYP21A2 care sunt atribuite pseudogenului (fals negative). Identitatea de secvență de 98% dintre CYP21A2 și CYP21A1P înseamnă că citirile scurte de secvențiere nu pot fi atribuite în mod consecvent copiei corecte a genei. Abordările de secvențiere cu citiri lungi — din ce în ce mai des încorporate în fluxurile de secvențiere a genomului întreg pentru loci complecși — pot rezolva structura haplotipului CYP21A2/CYP21A1P cu o rezoluție alelică pe care panourile standard cu citiri scurte nu o pot oferi. Această distincție tehnică este critică din punct de vedere clinic: o eroare de diagnostic în CAH poate duce fie la un tratament inutil, fie la o eroare de diagnostic într-o afecțiune potențial letală.
Genotiparea completă a CYP21A2 stabilește gradul de urgență al tratamentului la nou-născuți și oferă orientări pentru testarea purtătorilor în familiile afectate
În cadrul programelor de screening neonatal care detectează niveluri crescute de 17-hidroxiprogesteron, genotiparea confirmatorie a CYP21A2 permite diferențierea între forma clasică de CAH cu pierdere de sare (care necesită suplimentare imediată cu sare și terapie cu steroizi pentru a preveni criza suprarenală) și formele simple virilizante sau non-clasice. Genotipul specific — heterozigot compus cu alelă nulă față de două alele cu expresie redusă — determină atât urgența inițierii tratamentului, cât și evoluția clinică previzibilă. În familiile cu CAH cunoscută, diagnosticul prenatal prin prelevarea de vilozități corionice cu genotipare completă a CYP21A2 permite luarea în considerare a tratamentului prenatal cu dexametazonă la fetușii 46,XX înainte de apariția virilizării — o intervenție sensibilă la factorul timp care necesită o genotipare definitivă la începutul primului trimestru.
Întregul tău ADN (nu doar o parte din el)
Testele genetice tradiționale analizează seturi restrânse de gene, omițând cea mai mare parte a genomului dumneavoastră. Noi secvențiem întregul dumneavoastră genom — fiecare genă și fiecare regiune dintre gene.
Analize detaliate și rapoarte specializate
Ușor de citit și cu răspunsuri pe baza cărora dumneavoastră și medicul dumneavoastră puteți lua măsuri. Nu este un dosar care trebuie interpretat — peste 200 de rapoarte clinice, organizate pe categorii.
Testul dumneavoastră capătă o valoare tot mai mare cu fiecare an
ADN-ul dumneavoastră nu se schimbă, dar știința genomului avansează cu pași rapizi. În fiecare lună, se descoperă noi asocieri între variante și boli. Noi validăm aceste descoperiri și vă actualizăm automat rapoartele. Testul dumneavoastră devine din ce în ce mai valoros pe măsură ce trec anii.
Rezultatele pe care medicii le obțin în cele mai dificile cazuri.
Patruzeci de ani de incertitudine. Un singur test.
Un pacient a petrecut zeci de ani în sistemul de sănătate din Marea Britanie fără a primi un diagnostic. Datele furnizate de Dante, acceptate de echipele clinice ale NHS de la Spitalul Universitar Queen Elizabeth din Glasgow, au identificat sindromul Noonan și o variantă a genei RUNX1 asociată cu leucemia, care rămăsese nedetectată. După 40 de ani, aceștia au primit în sfârșit un răspuns.
O lectură completă oferă o imagine completă.
Un pacient s-a prezentat la Dante pentru a investiga o paralizie periodică. Analiza genomului complet a identificat o afecțiune cardiacă ereditară asociată — sindromul Brugada — pe care medicul său a confirmat-o printr-un ECG. Rezultatul a oferit, de asemenea, o explicație pentru antecedentele cardiace nedeslușite ale unui membru al familiei. Un singur test. Toate răspunsurile într-un singur test.
Secvențiat în 2019. Datele au fost prelucrate în 2021.
Jennifer și-a secvențiat genomul cu ajutorul aplicației Dante cu doi ani înainte de a fi diagnosticată cu cancer de sân. Când a început tratamentul, datele farmacogenomice furnizate de Dante au arătat că chimioterapia care i-a fost prescrisă ar fi putut provoca efecte adverse grave. Medicul ei a ales o alternativă, iar ea a început un tratament eficient încă din prima zi.
Fiecare întrebare legată de genetică merită un răspuns complet.
Fie că ești în căutarea unor răspunsuri astăzi sau că vrei să-ți protejezi sănătatea pentru viitor, o secvențiere completă a întregului tău genom este singurul punct de plecare.
E o trăsătură de familie. Acum poți afla dacă este și în genele tale.
Genomul dumneavoastră conține variante moștenite asociate cu afecțiuni medicale precum cele cardiace, canceroase și neurologice. Le analizăm pe toate — cu o abordare clinică aprofundată, pentru a conferi semnificație rezultatelor.
Află mai multe →Când analizele de laborator obișnuite arată că ești sănătos. Dar tu știi că nu e așa.
Testele de diagnostic standard verifică un set prestabilit de răspunsuri. Noi secvențiem întregul tău ADN — inclusiv părțile pe care niciun test nu a fost conceput să le verifice. Dacă răspunsul se află în genomul tău, te vom ajuta să-l găsești.
Află mai multe →Este posibil ca diagnosticul dumneavoastră să fie corect. Este posibil ca planul dumneavoastră de tratament să fie incomplet.
Genele dumneavoastră determină care tratamente au cele mai mari șanse de succes — și care nu. Noi îi oferim medicului dumneavoastră instrumentele și informațiile necesare pentru a vă stabili planul de tratament.
Află mai multe →Vrei să afli înainte ca ceva să te oblige să pui întrebarea.
Unii oameni nu așteaptă un diagnostic sau antecedente familiale pentru a lua măsuri. Secvențierea întregului genom vă oferă o imagine genetică completă chiar acum — astfel încât dumneavoastră și medicul dumneavoastră să puteți lua decizii în cunoștință de cauză înainte ca situația să devină urgentă.
Află mai multe →Ai făcut deja un test ADN. Iată ce nu ți-a putut dezvălui.
Majoritatea testelor ADN destinate consumatorilor analizează mai puțin de 0,1% din genomul dumneavoastră. Noi îl analizăm în întregime.
Află mai multe →Rezultate de nivel clinic. Alegerea persoanelor fizice, recomandate de medici pentru cele mai complexe cazuri.
Testul Dante Genome a ajutat specialiștii dintr-un spital național de urgență din Marea Britanie să identifice sindromul Noonan și o variantă genetică rară asociată cu leucemia, care rămăsese nedetectată. Acest rezultat a schimbat modul de îngrijire medicală a pacientului.
Acreditat de și publicat în
Întrebări frecvente despre secvențierea întregului genom.
Care este diferența dintre secvențierea întregului genom și un test genetic țintit?
Testele genetice țintite — inclusiv panelurile standard pentru cancerul ereditar — analizează o listă prestabilită de variante cunoscute într-un set specific de gene. Acestea sunt concepute pentru a identifica ceea ce se știe deja că trebuie căutat. Secvențierea întregului genom analizează întregul genom: toate cele 6 miliarde de perechi de baze, fiecare genă, fiecare regiune dintre gene. Un studiu al Mayo Clinic publicat în JAMA Oncology a constatat că ghidurile de testare standard au omis mai mult de jumătate dintre pacienții cu mutații canceroase ereditare. Testul genomic nu are o listă fixă.
Ce voi primi când vor fi gata rezultatele?
Dante Genome vă oferă peste 200 de rapoarte gata de utilizare de către medici, organizate pe categorii clinice — cancer ereditar, afecțiuni cardiace, boli rare, farmacogenomică, statut de purtător și multe altele. Rapoartele sunt transmise în contul dvs. securizat Genome Manager și sunt formatate pentru utilizare clinică directă. Datele dvs. genomice sunt păstrate permanent și reanalizate automat pe măsură ce știința avansează.
Ce se întâmplă dacă se identifică o variantă semnificativă din punct de vedere clinic?
În cazul în care se identifică o variantă patogenă sau potențial patogenă, aceasta va fi marcată în mod clar în raportul destinat medicului, împreună cu contextul clinic, dovezile științifice publicate și pașii următori recomandați. Vă recomandăm să comunicați orice constatare semnificativă din punct de vedere clinic medicului dumneavoastră sau unui consilier genetic, care vă poate oferi îndrumare în ceea ce privește monitorizarea, reducerea riscului sau testarea în cascadă a membrilor familiei.
În ce fel diferă acest lucru de un test ADN destinat consumatorilor, precum 23andMe sau AncestryDNA?
Testele ADN destinate consumatorilor utilizează cipuri de genotipare care analizează mai puțin de 0,1% din genomul dumneavoastră — un set foarte restrâns de variante comune, preselectate. Acestea sunt optimizate pentru determinarea ascendenței și a trăsăturilor la nivel de populație, nu pentru descoperiri genetice clinice. Testul Dante Genome secvențiază 100% din genomul dumneavoastră la o acoperire de 30X, același standard utilizat în contextul diagnosticării clinice. Cele două teste nu sunt comparabile în ceea ce privește domeniul de aplicare, metodologia sau utilitatea clinică.
Cât durează până se observă rezultatele și cum sunt comunicate acestea?
Trusa de recoltare este expediată în termen de 48 de ore de la plasarea comenzii. Odată ce proba ajunge la laboratorul nostru certificat CLIA, secvențierea și analiza durează între 6 și 8 săptămâni. Rezultatele sunt transmise în siguranță către contul tău Genome Manager, unde poți accesa rapoartele, le poți partaja cu medicul tău și poți primi actualizări automate pe măsură ce noile descoperiri sunt validate în raport cu genomul tău.
Colaborăm cu organizații de susținere a pacienților din întreaga lume.
Dante Labs colaborează cu grupuri de susținere a pacienților de orice dimensiune — pentru hiperplazia suprarenală congenitală și alte afecțiuni, rare sau frecvente. Oferim sprijin grupurilor din orice țară, inclusiv grupurilor virtuale de susținere a pacienților.
Vă putem oferi rapoarte personalizate, reduceri de grup și pachete adaptate nevoilor membrilor dumneavoastră. Vă rugăm să ne contactați prin intermediul formularului, iar noi vă vom răspunde în termen de două zile lucrătoare.
- Rapoarte genomice personalizate pentru membrii dumneavoastră
- Reduceri de grup și pachete personalizate
- Orice țară — inclusiv grupurile virtuale
- Afecțiuni rare și frecvente incluse
Am primit mesajul.
Vă vom contacta în termen de 2 zile lucrătoare. Pentru a ne contacta direct: hello@dantelabs.com
Un singur test.
O viață întreagă de răspunsuri.
Un singur kit, livrat la domiciliu. Secvențierea întregului genom conform standardelor clinice utilizate în luarea deciziilor diagnostice. Peste 200 de rapoarte gata de utilizare de către medici, livrate în contul dvs. Genome Manager în 6–8 săptămâni — permanente și actualizate pe măsură ce știința avansează.
Expediere în 48 de ore · Rezultate în 6–8 săptămâni
