Reacția la codeină și opioide — variante ale genelor CYP2D6 care transformă codeina în morfină la rate variind de la zero la niveluri periculoase de mari, pentru care FDA a emis o avertizare de tip „black box” în urma unor decese pediatrice survenite la copiii cu metabolizare ultra-rapidă.
Secvențierea întregului genom oferă diplotipul complet al CYP2D6 — inclusiv evenimentele de duplicare a genelor care determină statutul de metabolizator ultra-rapid — pentru toate opioidele care sunt substraturi ale CYP2D6: codeină, tramadol, hidrocodonă și oxicodonă.
Răspunsul la codeină și opioide — CYP2D6
Codeina este un promedicament care necesită activare metabolică prin enzima CYP2D6 din familia citocromului P450 pentru a produce metabolitul său analgezic activ, morfina. Proporția de codeină transformată în morfină — și, prin urmare, efectul analgezic și riscul de toxicitate — este determinată direct de statutul de metabolizator al CYP2D6. CYP2D6 este una dintre cele mai polimorfice gene umane, cu peste 100 de alele denumite „star” care produc un spectru de fenotipuri de metabolizare, de la absența completă a activității enzimatice (metabolizatori slabi) până la o activitate amplificată dramatic (metabolizatori ultra-rapizi care poartă copii funcționale duplicate sau multiplicate ale genei).
Metabolizatorii ultra-rapizi ai CYP2D6 (UM) — care dețin 3 sau mai multe copii funcționale ale genei CYP2D6 — transformă codeina în morfină la viteze mult mai mari decât cele normale, generând concentrații plasmatice de morfină echivalente cu doze semnificativ mai mari. Acest lucru creează un risc de depresie respiratorie care poate pune viața în pericol, în special la copii. FDA a emis o avertizare de tip „black box” privind codeina în 2013 și, ulterior, a contraindicat utilizarea codeinei la toți copiii sub 12 ani și la femeile care alăptează, după ce multiple decese pediatrice au fost atribuite metabolismului ultra-rapid al CYP2D6. Persoanele cu metabolizare deficitară a CYP2D6 (PM) poartă două alele cu pierdere de funcție și nu obțin practic niciun beneficiu analgezic din codeină — acești pacienți nu simt nicio ameliorare a durerii la doze standard și pot fi etichetați în mod eronat ca „dependenți de medicamente” atunci când raportează ineficacitatea tratamentului.
CYP2D6 intervine, de asemenea, în metabolismul tramadolului (activat în O-desmetiltramadol), al hidrocodonei (activată în hidromorfonă) și al oxicodonei (metabolizată parțial prin CYP2D6). Ghidul CPIC de nivel A pentru codeină și CYP2D6 recomandă analgezice alternative atât pentru metabolizatorii ultra-rapizi, cât și pentru cei slabi — eliminând extremele spectrului de metabolizare din prescrierea codeinei. Frecvența UM variază substanțial în funcție de ascendență: aproximativ 1-2% dintre europenii din nord, 3-4% dintre afro-americani și 10-20% sau mai mult în unele populații din Africa de Nord și Orientul Mijlociu sunt purtători de genotipuri ultra-rapide.
Frecvența metabolizatorilor ultra-rapizi ai CYP2D6 ajunge la 10-20% în rândul populațiilor din Africa de Nord și Orientul Mijlociu — o constatare cu implicații directe asupra siguranței în ceea ce privește prescrierea codeinei în aceste comunități.
Statutul de metabolizator ultra-rapid al CYP2D6 rezultă din evenimente de duplicare genetică pe care panourile standard bazate pe SNP și majoritatea testelor farmacogenomice nu le pot detecta în mod fiabil. Analiza completă a numărului de copii ale genei CYP2D6 necesită secvențierea la nivel genomic.
Duplicarea genelor — varianta letală — necesită o analiză a numărului de copii la nivel de genom pentru a fi detectată
Statutul de metabolizator ultra-rapid al CYP2D6 apare cel mai frecvent ca urmare a unor evenimente de duplicare sau multiplicare a genelor, în care o persoană moștenește 3, 4 sau mai multe copii ale unei alele funcționale a CYP2D6. Panelurile standard de farmacogenomică bazate pe genotiparea SNP pot identifica principalele alele cu pierdere de funcție (*3, *4, *5, *6), dar au o capacitate limitată și variabilă de a detecta duplicările genice. Mai multe studii de validare au documentat cazuri de pacienți clasificați ca „metabolizatori normali” de către panourile SNP, la care s-a constatat ulterior că prezintă duplicări ale genei CYP2D6 — metabolizatori ultra-rapizi cărora li s-ar fi prescris codeină pe baza presupunerii eronate a unui metabolism normal. Secvențierea întregului genom oferă atât identificarea variantelor, cât și analiza numărului de copii în cadrul locusului CYP2D6.
Un singur test genetic oferă rezultate pe toată durata vieții pentru codeină, tramadol, hidrocodonă și toate medicamentele care sunt substraturi ale CYP2D6
CYP2D6 metabolizează nu numai codeina și tramadolul, ci și o gamă largă de medicamente din mai multe clase terapeutice — antidepresive (fluoxetină, paroxetină, venlafaxină), antipsihotice (haloperidol, risperidonă), beta-blocante (metoprolol), antiemetice (ondansetron) și tamoxifen. Un diplotip CYP2D6 complet, obținut prin secvențierea întregului genom, oferă informații utile pentru prescrierea tuturor acestor medicamente, simultan și permanent. Rezultatul este generat o singură dată și se aplică tuturor prescripțiilor viitoare care implică un medicament substrat al CYP2D6 — un avantaj farmacogenomic pe toată durata vieții.
Întregul tău ADN (nu doar o parte din el)
Testele genetice tradiționale analizează seturi restrânse de gene, omițând cea mai mare parte a genomului dumneavoastră. Noi secvențiem întregul dumneavoastră genom — fiecare genă și fiecare regiune dintre gene.
Analize detaliate și rapoarte specializate
Ușor de citit și cu răspunsuri pe baza cărora dumneavoastră și medicul dumneavoastră puteți lua măsuri. Nu este un dosar care trebuie interpretat — peste 200 de rapoarte clinice, organizate pe categorii.
Testul dumneavoastră capătă o valoare tot mai mare cu fiecare an
ADN-ul dumneavoastră nu se schimbă, dar știința genomului avansează cu pași rapizi. În fiecare lună, se descoperă noi asocieri între variante și boli. Noi validăm aceste descoperiri și vă actualizăm automat rapoartele. Testul dumneavoastră devine din ce în ce mai valoros pe măsură ce trec anii.
Rezultatele pe care medicii le obțin în cele mai dificile cazuri.
Patruzeci de ani de incertitudine. Un singur test.
Un pacient a petrecut zeci de ani în sistemul de sănătate din Marea Britanie fără a primi un diagnostic. Datele furnizate de Dante, acceptate de echipele clinice ale NHS de la Spitalul Universitar Queen Elizabeth din Glasgow, au identificat sindromul Noonan și o variantă a genei RUNX1 asociată cu leucemia, care rămăsese nedetectată. După 40 de ani, aceștia au primit în sfârșit un răspuns.
O lectură completă oferă o imagine completă.
Un pacient s-a prezentat la Dante pentru a investiga o paralizie periodică. Analiza genomului complet a identificat o afecțiune cardiacă ereditară asociată — sindromul Brugada — pe care medicul său a confirmat-o printr-un ECG. Rezultatul a oferit, de asemenea, o explicație pentru antecedentele cardiace nedeslușite ale unui membru al familiei. Un singur test. Toate răspunsurile într-un singur test.
Secvențiat în 2019. Datele au fost prelucrate în 2021.
Jennifer și-a secvențiat genomul cu ajutorul aplicației Dante cu doi ani înainte de a fi diagnosticată cu cancer de sân. Când a început tratamentul, datele farmacogenomice furnizate de Dante au arătat că chimioterapia care i-a fost prescrisă ar fi putut provoca efecte adverse grave. Medicul ei a ales o alternativă, iar ea a început un tratament eficient încă din prima zi.
Fiecare întrebare legată de genetică merită un răspuns complet.
Fie că ești în căutarea unor răspunsuri astăzi sau că vrei să-ți protejezi sănătatea pentru viitor, o secvențiere completă a întregului tău genom este singurul punct de plecare.
E o trăsătură de familie. Acum poți afla dacă este și în genele tale.
Genomul dumneavoastră conține variante moștenite asociate cu afecțiuni medicale precum cele cardiace, canceroase și neurologice. Le analizăm pe toate — cu o abordare clinică aprofundată, pentru a conferi semnificație rezultatelor.
Află mai multe →Când analizele de laborator obișnuite arată că ești sănătos. Dar tu știi că nu e așa.
Testele de diagnostic standard verifică un set prestabilit de răspunsuri. Noi secvențiem întregul tău ADN — inclusiv părțile pe care niciun test nu a fost conceput să le verifice. Dacă răspunsul se află în genomul tău, te vom ajuta să-l găsești.
Află mai multe →Este posibil ca diagnosticul dumneavoastră să fie corect. Este posibil ca planul dumneavoastră de tratament să fie incomplet.
Genele dumneavoastră determină care tratamente au cele mai mari șanse de succes — și care nu. Noi îi oferim medicului dumneavoastră instrumentele și informațiile necesare pentru a vă stabili planul de tratament.
Află mai multe →Vrei să afli înainte ca ceva să te oblige să pui întrebarea.
Unii oameni nu așteaptă un diagnostic sau antecedente familiale pentru a lua măsuri. Secvențierea întregului genom vă oferă o imagine genetică completă chiar acum — astfel încât dumneavoastră și medicul dumneavoastră să puteți lua decizii în cunoștință de cauză înainte ca situația să devină urgentă.
Află mai multe →Ai făcut deja un test ADN. Iată ce nu ți-a putut dezvălui.
Majoritatea testelor ADN destinate consumatorilor analizează mai puțin de 0,1% din genomul dumneavoastră. Noi îl analizăm în întregime.
Află mai multe →Rezultate de nivel clinic. Alegerea persoanelor fizice, recomandate de medici pentru cele mai complexe cazuri.
Testul Dante Genome a ajutat specialiștii dintr-un spital național de urgență din Marea Britanie să identifice sindromul Noonan și o variantă genetică rară asociată cu leucemia, care rămăsese nedetectată. Acest rezultat a schimbat modul de îngrijire medicală a pacientului.
Acreditat de și publicat în
Întrebări frecvente despre secvențierea întregului genom.
Care este diferența dintre secvențierea întregului genom și un test genetic țintit?
Testele genetice țintite — inclusiv panelurile standard pentru cancerul ereditar — analizează o listă prestabilită de variante cunoscute într-un set specific de gene. Acestea sunt concepute pentru a identifica ceea ce se știe deja că trebuie căutat. Secvențierea întregului genom analizează întregul genom: toate cele 6 miliarde de perechi de baze, fiecare genă, fiecare regiune dintre gene. Un studiu al Mayo Clinic publicat în JAMA Oncology a constatat că ghidurile de testare standard au omis mai mult de jumătate dintre pacienții cu mutații canceroase ereditare. Testul genomic nu are o listă fixă.
Ce voi primi când vor fi gata rezultatele?
Dante Genome vă oferă peste 200 de rapoarte gata de utilizare de către medici, organizate pe categorii clinice — cancer ereditar, afecțiuni cardiace, boli rare, farmacogenomică, statut de purtător și multe altele. Rapoartele sunt transmise în contul dvs. securizat Genome Manager și sunt formatate pentru utilizare clinică directă. Datele dvs. genomice sunt păstrate permanent și reanalizate automat pe măsură ce știința avansează.
Ce se întâmplă dacă se identifică o variantă semnificativă din punct de vedere clinic?
În cazul în care se identifică o variantă patogenă sau potențial patogenă, aceasta va fi marcată în mod clar în raportul destinat medicului, împreună cu contextul clinic, dovezile științifice publicate și pașii următori recomandați. Vă recomandăm să comunicați orice constatare semnificativă din punct de vedere clinic medicului dumneavoastră sau unui consilier genetic, care vă poate oferi îndrumare în ceea ce privește monitorizarea, reducerea riscului sau testarea în cascadă a membrilor familiei.
În ce fel diferă acest lucru de un test ADN destinat consumatorilor, precum 23andMe sau AncestryDNA?
Testele ADN destinate consumatorilor utilizează cipuri de genotipare care analizează mai puțin de 0,1% din genomul dumneavoastră — un set foarte restrâns de variante comune, preselectate. Acestea sunt optimizate pentru determinarea ascendenței și a trăsăturilor la nivel de populație, nu pentru descoperiri genetice clinice. Testul Dante Genome secvențiază 100% din genomul dumneavoastră la o acoperire de 30X, același standard utilizat în contextul diagnosticării clinice. Cele două teste nu sunt comparabile în ceea ce privește domeniul de aplicare, metodologia sau utilitatea clinică.
Cât durează până se observă rezultatele și cum sunt comunicate acestea?
Trusa de recoltare este expediată în termen de 48 de ore de la plasarea comenzii. Odată ce proba ajunge la laboratorul nostru certificat CLIA, secvențierea și analiza durează între 6 și 8 săptămâni. Rezultatele sunt transmise în siguranță către contul tău Genome Manager, unde poți accesa rapoartele, le poți partaja cu medicul tău și poți primi actualizări automate pe măsură ce noile descoperiri sunt validate în raport cu genomul tău.
Colaborăm cu organizații de susținere a pacienților din întreaga lume.
Dante Labs colaborează cu grupuri de susținere a pacienților de orice dimensiune — pentru iniți ativa „Codeine & Opioid Response” — CYP2D6 și alte afecțiuni, atât rare, cât și frecvente. Oferim sprijin grupurilor din orice țară, inclusiv grupurilor virtuale de susținere a pacienților.
Vă putem oferi rapoarte personalizate, reduceri de grup și pachete adaptate nevoilor membrilor dumneavoastră. Vă rugăm să ne contactați prin intermediul formularului, iar noi vă vom răspunde în termen de două zile lucrătoare.
- Rapoarte genomice personalizate pentru membrii dumneavoastră
- Reduceri de grup și pachete personalizate
- Orice țară — inclusiv grupurile virtuale
- Afecțiuni rare și frecvente incluse
Am primit mesajul.
Vă vom contacta în termen de 2 zile lucrătoare. Pentru a ne contacta direct: hello@dantelabs.com
Un singur test.
O viață întreagă de răspunsuri.
Un singur kit, livrat la domiciliu. Secvențierea întregului genom conform standardelor clinice utilizate în luarea deciziilor diagnostice. Peste 200 de rapoarte gata de utilizare de către medici, livrate în contul dvs. Genome Manager în 6–8 săptămâni — permanente și actualizate pe măsură ce știința avansează.
Expediere în 48 de ore · Rezultate în 6–8 săptămâni
