Sindromul Angelman — o afecțiune neurodezvoltativă gravă cauzată de patru mecanisme genetice diferite, care necesită identificarea subtipului molecular, având în vedere că studiile clinice de terapie genică fac ca genotiparea precisă să aibă acum o valoare terapeutică directă.
Secvențierea întregului genom permite caracterizarea simultană a tuturor celor patru mecanisme moleculare ale sindromului Angelman — variante ale genei UBE3A, deleții în regiunea 15q11-q13, disomie uniparentală paternă și defecte ale centrelor de imprinting — în era terapiilor de precizie emergente.
Sindromul Angelman
Sindromul Angelman (SA) este o tulburare gravă de dezvoltare neurologică caracterizată prin dizabilitate intelectuală, absența vorbirii, convulsii, ataxie, microcefalie, trăsături faciale specifice și un comportament deosebit de vesel și sociabil, cu zâmbete și râsete frecvente. Afectează aproximativ 1 din 12.000–20.000 de persoane. Afecțiunea este cauzată de pierderea funcției copiei materne a genei UBE3A de pe cromozomul 15q11-q13, care codifică o ligază de ubiquitină E3. UBE3A este supusă imprimării genomice în neuroni — doar copia moștenită matern este exprimată, în timp ce copia paternă este silențiată de un transcrip antisent non-codificator (UBE3A-ATS). Prin urmare, pierderea copiei materne a genei UBE3A elimină expresia proteinei UBE3A în neuroni.
Sindromul Angelman apare prin patru mecanisme genetice distincte, fiecare cu riscuri de recurență și implicații terapeutice diferite: (1) Deleții materne extinse în regiunea 15q11-q13 — cea mai frecventă cauză, reprezentând aproximativ 70-75% din cazuri, detectabile prin microarray cromozomial sau prin analiza variantelor numărului de copii; (2) Disomie uniparentală paternă (UPD) a cromozomului 15 — două copii paterne și nicio copie maternă, reprezentând aproximativ 7% din cazuri, detectabilă prin analiza metilării; (3) Defecte ale centrului de imprimare — microdeleții sau erori epigenetice care afectează regiunea de control a imprimării, reprezentând aproximativ 3% din cazuri; (4) Variante de secvență UBE3A — variante intragene patogene în UBE3A, reprezentând aproximativ 10-15% din cazuri, detectabile prin secvențierea genelor. Aproximativ 10% din cazurile de AS diagnosticate clinic rămân nerezolvate din punct de vedere molecular.
Peisajul terapeutic al sindromului Angelman a fost transformat de noile terapii cu oligonucleotide antisens (ASO), concepute pentru a suprima transcrierea paternală a genei UBE3A-ATS, deblocând astfel expresia UBE3A paternală și restabilind proteina UBE3A neuronală. Mai multe studii clinice (inclusiv GTX-102 și altele) sunt în curs de desfășurare sau au raportat rezultate preliminare. Aceste terapii acționează prin activarea alelei paterne UBE3A silențiate și, prin urmare, necesită ca copia paternă a UBE3A să fie intactă — ele sunt relevante numai pentru pacienții la care pierderea funcției materne nu este însoțită de pierderea alelei paterne (adică deleții, UPD și defecte de imprimare, nu variante de secvență UBE3A în care copia paternă este încă silențiată, dar intactă). Cunoașterea mecanismului molecular este esențială pentru eligibilitatea în cadrul studiului.
Cele patru mecanisme care stau la baza sindromului Angelman prezintă riscuri de recurență diferite: delețiile și variantele genei UBE3A pot fi de natură familială; UPD are o rată scăzută de recurență; microdelețiile centrului de imprinting pot avea o rată de recurență de până la 50%. Clasificarea moleculară precisă stă la baza consilierii genetice.
Diagnosticarea sindromului Angelman necesită mai multe teste — analiza metilării, microarray cromozomial și secvențierea genei UBE3A. Secvențierea întregului genom acoperă toate cele patru mecanisme moleculare într-un singur test, inclusiv variantele de număr de copii, defectele de imprinting și variantele de secvență ale genei UBE3A.
Procesele diagnostice secvențiale cu multiple teste întârzie tratamentul în cazul unei afecțiuni în care timpul este un factor decisiv
Practica diagnostică standard actuală în cazul suspiciunii de sindrom Angelman implică o serie de teste secvențiale: mai întâi PCR specifică metilării sau MLPA (care detectează deleții, UPD și defecte de imprinting), urmată de microarray cromozomial dacă metilarea este anormală, iar apoi de secvențierea genei UBE3A dacă studiul de metilare este normal. Fiecare etapă necesită timp suplimentar, probe suplimentare și costuri suplimentare. Durata medie până la diagnosticarea sindromului Angelman este de aproximativ 3 ani de la debutul simptomelor — o întârziere în timpul căreia familiile trăiesc fără răspunsuri și, mai important, înainte ca potențialele terapii emergente să poată fi inițiate. Secvențierea întregului genom evaluează simultan toate cele patru mecanisme moleculare.
Pentru a stabili eligibilitatea pentru terapia ASO, este necesar să se cunoască mecanismul care a provocat boala
GTX-102 și oligonucleotidele antisens similare care vizează UBE3A-ATS acționează prin deblocarea expresiei alelei paterne UBE3A. Pentru ca acest lucru să restabilească funcția neuronală a UBE3A, alela paternă UBE3A trebuie să fie prezentă și intactă. Pacienții cu deleții mari 15q11-q13 — cărora le lipsește complet alela UBE3A paternă — nu sunt candidați pentru această terapie bazată pe mecanism. Pacienții cu variante de secvență UBE3A au o alelă UBE3A paternă intactă care ar putea fi potențial deblocată. Stabilirea mecanismului molecular precis — deleție vs. UPD vs. defect de imprimare vs. variantă UBE3A — este, prin urmare, o condiție prealabilă pentru înscrierea în studiile clinice și selectarea viitoarei terapii aprobate.
Întregul tău ADN (nu doar o parte din el)
Testele genetice tradiționale analizează seturi restrânse de gene, omițând cea mai mare parte a genomului dumneavoastră. Noi secvențiem întregul dumneavoastră genom — fiecare genă și fiecare regiune dintre gene.
Analize detaliate și rapoarte specializate
Ușor de citit și cu răspunsuri pe baza cărora dumneavoastră și medicul dumneavoastră puteți lua măsuri. Nu este un dosar care trebuie interpretat — peste 200 de rapoarte clinice, organizate pe categorii.
Testul dumneavoastră capătă o valoare tot mai mare cu fiecare an
ADN-ul dumneavoastră nu se schimbă, dar știința genomului avansează cu pași rapizi. În fiecare lună, se descoperă noi asocieri între variante și boli. Noi validăm aceste descoperiri și vă actualizăm automat rapoartele. Testul dumneavoastră devine din ce în ce mai valoros pe măsură ce trec anii.
Rezultatele pe care medicii le obțin în cele mai dificile cazuri.
Patruzeci de ani de incertitudine. Un singur test.
Un pacient a petrecut zeci de ani în sistemul de sănătate din Marea Britanie fără a primi un diagnostic. Datele furnizate de Dante, acceptate de echipele clinice ale NHS de la Spitalul Universitar Queen Elizabeth din Glasgow, au identificat sindromul Noonan și o variantă a genei RUNX1 asociată cu leucemia, care rămăsese nedetectată. După 40 de ani, aceștia au primit în sfârșit un răspuns.
O lectură completă oferă o imagine completă.
Un pacient s-a prezentat la Dante pentru a investiga o paralizie periodică. Analiza genomului complet a identificat o afecțiune cardiacă ereditară asociată — sindromul Brugada — pe care medicul său a confirmat-o printr-un ECG. Rezultatul a oferit, de asemenea, o explicație pentru antecedentele cardiace nedeslușite ale unui membru al familiei. Un singur test. Toate răspunsurile într-un singur test.
Secvențiat în 2019. Datele au fost prelucrate în 2021.
Jennifer și-a secvențiat genomul cu ajutorul aplicației Dante cu doi ani înainte de a fi diagnosticată cu cancer de sân. Când a început tratamentul, datele farmacogenomice furnizate de Dante au arătat că chimioterapia care i-a fost prescrisă ar fi putut provoca efecte adverse grave. Medicul ei a ales o alternativă, iar ea a început un tratament eficient încă din prima zi.
Fiecare întrebare legată de genetică merită un răspuns complet.
Fie că ești în căutarea unor răspunsuri astăzi sau că vrei să-ți protejezi sănătatea pentru viitor, o secvențiere completă a întregului tău genom este singurul punct de plecare.
E o trăsătură de familie. Acum poți afla dacă este și în genele tale.
Genomul dumneavoastră conține variante moștenite asociate cu afecțiuni medicale precum cele cardiace, canceroase și neurologice. Le analizăm pe toate — cu o abordare clinică aprofundată, pentru a conferi semnificație rezultatelor.
Află mai multe →Când analizele de laborator obișnuite arată că ești sănătos. Dar tu știi că nu e așa.
Testele de diagnostic standard verifică un set prestabilit de răspunsuri. Noi secvențiem întregul tău ADN — inclusiv părțile pe care niciun test nu a fost conceput să le verifice. Dacă răspunsul se află în genomul tău, te vom ajuta să-l găsești.
Află mai multe →Este posibil ca diagnosticul dumneavoastră să fie corect. Este posibil ca planul dumneavoastră de tratament să fie incomplet.
Genele dumneavoastră determină care tratamente au cele mai mari șanse de succes — și care nu. Noi îi oferim medicului dumneavoastră instrumentele și informațiile necesare pentru a vă stabili planul de tratament.
Află mai multe →Vrei să afli înainte ca ceva să te oblige să pui întrebarea.
Unii oameni nu așteaptă un diagnostic sau antecedente familiale pentru a lua măsuri. Secvențierea întregului genom vă oferă o imagine genetică completă chiar acum — astfel încât dumneavoastră și medicul dumneavoastră să puteți lua decizii în cunoștință de cauză înainte ca situația să devină urgentă.
Află mai multe →Ai făcut deja un test ADN. Iată ce nu ți-a putut dezvălui.
Majoritatea testelor ADN destinate consumatorilor analizează mai puțin de 0,1% din genomul dumneavoastră. Noi îl analizăm în întregime.
Află mai multe →Rezultate de nivel clinic. Alegerea persoanelor fizice, recomandate de medici pentru cele mai complexe cazuri.
Testul Dante Genome a ajutat specialiștii dintr-un spital național de urgență din Marea Britanie să identifice sindromul Noonan și o variantă genetică rară asociată cu leucemia, care rămăsese nedetectată. Acest rezultat a schimbat modul de îngrijire medicală a pacientului.
Acreditat de și publicat în
Întrebări frecvente despre secvențierea întregului genom.
Care este diferența dintre secvențierea întregului genom și un test genetic țintit?
Testele genetice țintite — inclusiv panelurile standard pentru cancerul ereditar — analizează o listă prestabilită de variante cunoscute într-un set specific de gene. Acestea sunt concepute pentru a identifica ceea ce se știe deja că trebuie căutat. Secvențierea întregului genom analizează întregul genom: toate cele 6 miliarde de perechi de baze, fiecare genă, fiecare regiune dintre gene. Un studiu al Mayo Clinic publicat în JAMA Oncology a constatat că ghidurile de testare standard au omis mai mult de jumătate dintre pacienții cu mutații canceroase ereditare. Testul genomic nu are o listă fixă.
Ce voi primi când vor fi gata rezultatele?
Dante Genome vă oferă peste 200 de rapoarte gata de utilizare de către medici, organizate pe categorii clinice — cancer ereditar, afecțiuni cardiace, boli rare, farmacogenomică, statut de purtător și multe altele. Rapoartele sunt transmise în contul dvs. securizat Genome Manager și sunt formatate pentru utilizare clinică directă. Datele dvs. genomice sunt păstrate permanent și reanalizate automat pe măsură ce știința avansează.
Ce se întâmplă dacă se identifică o variantă semnificativă din punct de vedere clinic?
În cazul în care se identifică o variantă patogenă sau potențial patogenă, aceasta va fi marcată în mod clar în raportul destinat medicului, împreună cu contextul clinic, dovezile științifice publicate și pașii următori recomandați. Vă recomandăm să comunicați orice constatare semnificativă din punct de vedere clinic medicului dumneavoastră sau unui consilier genetic, care vă poate oferi îndrumare în ceea ce privește monitorizarea, reducerea riscului sau testarea în cascadă a membrilor familiei.
În ce fel diferă acest lucru de un test ADN destinat consumatorilor, precum 23andMe sau AncestryDNA?
Testele ADN destinate consumatorilor utilizează cipuri de genotipare care analizează mai puțin de 0,1% din genomul dumneavoastră — un set foarte restrâns de variante comune, preselectate. Acestea sunt optimizate pentru determinarea ascendenței și a trăsăturilor la nivel de populație, nu pentru descoperiri genetice clinice. Testul Dante Genome secvențiază 100% din genomul dumneavoastră la o acoperire de 30X, același standard utilizat în contextul diagnosticării clinice. Cele două teste nu sunt comparabile în ceea ce privește domeniul de aplicare, metodologia sau utilitatea clinică.
Cât durează până se observă rezultatele și cum sunt comunicate acestea?
Trusa de recoltare este expediată în termen de 48 de ore de la plasarea comenzii. Odată ce proba ajunge la laboratorul nostru certificat CLIA, secvențierea și analiza durează între 6 și 8 săptămâni. Rezultatele sunt transmise în siguranță către contul tău Genome Manager, unde poți accesa rapoartele, le poți partaja cu medicul tău și poți primi actualizări automate pe măsură ce noile descoperiri sunt validate în raport cu genomul tău.
Colaborăm cu organizații de susținere a pacienților din întreaga lume.
Dante Labs colaborează cu grupuri de susținere a pacienților de orice dimensiune — pentru sindromul Angelman și alte afecțiuni, rare sau frecvente. Sprijinim grupuri din orice țară, inclusiv grupuri virtuale de susținere a pacienților.
Vă putem oferi rapoarte personalizate, reduceri de grup și pachete adaptate nevoilor membrilor dumneavoastră. Vă rugăm să ne contactați prin intermediul formularului, iar noi vă vom răspunde în termen de două zile lucrătoare.
- Rapoarte genomice personalizate pentru membrii dumneavoastră
- Reduceri de grup și pachete personalizate
- Orice țară — inclusiv grupurile virtuale
- Afecțiuni rare și frecvente incluse
Am primit mesajul.
Vă vom contacta în termen de 2 zile lucrătoare. Pentru a ne contacta direct: hello@dantelabs.com
Un singur test.
O viață întreagă de răspunsuri.
Un singur kit, livrat la domiciliu. Secvențierea întregului genom conform standardelor clinice utilizate în luarea deciziilor diagnostice. Peste 200 de rapoarte gata de utilizare de către medici, livrate în contul dvs. Genome Manager în 6–8 săptămâni — permanente și actualizate pe măsură ce știința avansează.
Expediere în 48 de ore · Rezultate în 6–8 săptămâni
