BRCA, Lynch și nu numai: Ce ne dezvăluie de fapt screeningul pentru cancerul ereditar

Aproximativ 5–10% din toate cazurile de cancer sunt ereditare — fiind cauzate de mutații genetice moștenite care sporesc semnificativ riscul pe parcursul vieții de a dezvolta anumite tipuri de cancer. Pentru persoanele care sunt purtătoare ale acestor mutații, diferența dintre a ști și a nu ști poate însemna diferența dintre depistarea precoce și diagnosticul în stadiu avansat.

Ce înseamnă „cancerul ereditar”

Majoritatea tipurilor de cancer sunt sporadice — ele apar ca urmare a unor mutații dobândite care se acumulează de-a lungul vieții din cauza factorilor de mediu, a îmbătrânirii și a erorilor aleatorii de replicare. Cancerele ereditare sunt diferite. Acestea sunt cauzate de mutații germinale — variante prezente în fiecare celulă a organismului încă de la naștere, moștenite de la unul sau ambii părinți.

Faptul că sunteți purtător al unei mutații genetice asociate cancerului nu înseamnă că veți dezvolta cancer. Înseamnă că riscul dumneavoastră de bază este semnificativ mai ridicat decât în rândul populației generale. Odată cu această informație vine și posibilitatea de a acționa: supraveghere sporită, screening precoce, intervenții de reducere a riscului și planificare familială în cunoștință de cauză.

Principalele sindroame de cancer ereditar

Deși au fost identificate zeci de sindroame de cancer ereditar, doar câteva dintre acestea sunt responsabile pentru majoritatea cazurilor de cancer ereditar:

• BRCA1 / BRCA2 (Sindromul de cancer mamar și ovarian ereditar): Femeile cu variante patogene ale genei BRCA1 prezintă un risc pe durata vieții de 55–72% de a dezvolta cancer mamar și un risc de 39–44% de a dezvolta cancer ovarian. Variantele genei BRCA2 prezintă un risc de 45–69% de cancer mamar și un risc de 11–17% de cancer ovarian. Bărbații cu mutații BRCA2 prezintă, de asemenea, un risc crescut de cancer de prostată și de sân.
• Sindromul Lynch (cancer colorectal ereditar fără polipoza): cauzat de mutații în genele responsabile de repararea nepotrivirilor (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM). Purtătorii sindromului Lynch prezintă un risc de până la 80% de a dezvolta cancer colorectal pe parcursul vieții, precum și riscuri semnificativ crescute de a dezvolta cancer endometrial, ovarian, gastric și al tractului urinar.
• Sindromul Li-Fraumeni (TP53): unul dintre cele mai penetrante sindroame de predispoziție la cancer. Persoanele purtătoare ale mutației TP53 prezintă un risc de aproape 100% de a dezvolta cancer pe parcursul vieții, fiind frecvente cazurile de debut precoce și de tumori primare multiple.
• CHEK2: Variante cu penetranță moderată asociate cu un risc de 2–3 ori mai mare de cancer de sân, precum și cu un risc crescut de cancer colorectal și de prostată.
• Sindromul Cowden (PTEN): Asociat cu un risc crescut de cancer mamar, tiroidian, de endometru și colorectal, precum și cu caracteristici benigne specifice.

Ce nu reușesc să surprindă testele efectuate pe consumatori

Testele ADN destinate publicului larg, oferite de companii precum 23andMe, verifică prezența unui număr redus de mutații specifice ale genelor BRCA1/BRCA2 — de obicei, cele trei mutații fondatoare ale populației evreiești ashkenaze. Acestea acoperă aproximativ 2% din toate variantele patogene cunoscute ale genelor BRCA. Un rezultat negativ la un astfel de test nu înseamnă că nu sunteți purtător al unei mutații BRCA — ci înseamnă că nu sunteți purtător al uneia dintre cele trei mutații testate.

Această distincție este extrem de importantă. Studiile au arătat că testele BRCA destinate publicului larg nu identifică marea majoritate a purtătorilor, în special în rândul populațiilor non-așkenaze. Pacienții care primesc un rezultat „negativ” la aceste teste pot presupune în mod eronat că nu prezintă un risc crescut, ceea ce ar putea duce la întârzierea efectuării unui screening clinic adecvat.

Ce cuprinde secvențierea întregului genom

Secvențierea întregului genom identifică secvența completă a fiecărui genă care predispune la cancer — nu doar o mână de mutații cunoscute. Numai pentru genele BRCA1 și BRCA2, WGS poate detecta mii de variante posibile, printre care:

• Mutații punctuale (modificări ale unui singur nucleotid)
• Mici inserții și deleții (deplasări de cadru)
• Reorganizări structurale majore
• Variante intronice profunde care afectează splicarea genelor

Pe lângă BRCA, secvențierea întregului genom oferită de Dante Labs evaluează variantele tuturor genelor de cancer ereditar cu semnificație clinică — inclusiv genele asociate sindromului Lynch, TP53, CHEK2, PALB2, ATM, CDH1, PTEN și zeci de alte gene — într-un singur test.

Dimensiunea familială

Mutațiile genetice care cauzează cancerul ereditar sunt, prin definiție, familiale. Dacă se identifică o variantă patogenă la un membru al familiei, fiecare rudă de gradul întâi are o șansă de 50% de a fi purtător al aceleiași mutații.

Acest lucru oferă posibilitatea unui screening în cascadă. O singură secvențiere a genomului complet poate identifica o variantă care permite efectuarea de teste țintite pentru părinți, frați și copii — identificând potențialii purtători înainte ca aceștia să prezinte simptome și facilitând intervenția timpurie.

Pentru familiile cu antecedente grave de cancer — mai mulți membri ai familiei afectați, cazuri de cancer la vârste fragede, tipuri rare de cancer — testarea genetică nu este opțională. Aceasta reprezintă un standard clinic de îngrijire recomandat de ghidurile Rețelei Naționale Comprehensive pentru Cancer (NCCN).

Ce trebuie să faci dacă rezultatul este pozitiv

Un rezultat pozitiv la testul de screening genetic pentru cancer nu reprezintă un diagnostic. Este o informație utilă privind riscul, care permite elaborarea unui plan de gestionare personalizat:

• Supraveghere sporită: screening mai precoce și mai frecvent (de exemplu, RMN mamar anual pentru purtătoarele de BRCA începând cu vârsta de 25 de ani)
• Intervenții chirurgicale de reducere a riscului: mastectomia sau ovariectomia profilactică reduc riscul de cancer de sân și ovarian cu 90–95% la purtătoarele cu risc ridicat
• Chimioprevenția: Medicamentele precum tamoxifenul pot reduce riscul de cancer mamar la anumite persoane cu risc ridicat
• Planificarea familială în cunoștință de cauză: Testarea genetică preimplantare (PGT) poate preveni transmiterea variantelor cu penetranță ridicată către generația următoare
• Accesul la studiile clinice: Multe terapii țintite împotriva cancerului (de exemplu, inhibitorii PARP pentru tipurile de cancer BRCA-pozitive) necesită confirmarea profilului genetic

Concluzia

Screeningul pentru cancerul ereditar nu înseamnă să prezici viitorul. Înseamnă să ai informațiile necesare pentru a-l schimba. Mutațiile se află deja în genomul tău — singura întrebare este dacă știi de existența lor.

Află mai multe despre evaluarea riscului ereditar la Dante Labs →