Sensibilità al warfarin — Le varianti dei geni CYP2C9 e VKORC1 determinano il modo in cui l'organismo metabolizza il warfarin. L'analisi genetica consente al medico di calcolare il giusto intervallo di dosaggio prima di prescrivere il farmaco.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica il profilo metabolico del warfarin, consentendo un dosaggio guidato dal genotipo che riduce gli eventi avversi durante le prime settimane critiche della terapia.
Sensibilità al warfarin
Il warfarin è un anticoagulante con una finestra terapeutica ristretta e dosaggi altamente variabili da un paziente all’altro: nella pratica clinica sono state documentate variazioni di dosaggio da 10 a 60 volte superiori. La variazione genetica in due geni, CYP2C9 e VKORC1, spiega circa il 55% di questa variazione di dosaggio, mentre la parte restante è attribuibile a fattori clinici (età, peso corporeo, apporto alimentare di vitamina K, interazioni farmacologiche, stato patologico). Il VKORC1 codifica la vitamina K epossido reduttasi, l'enzima inibito dal warfarin; la frequenza della variante VKORC1 -1639G>A è di circa il 45% nelle popolazioni europee. Le varianti *2 e *3 del gene CYP2C9 riducono la clearance dell'enantiomero S attivo del warfarin, aumentandone l'emivita e rendendo necessarie dosi più basse.
Il CYP2C9*2 (Arg144Cys) riduce la clearance dell'S-warfarin a circa il 60-70% del valore normale negli eterozigoti o al 30-40% negli omozigoti. Il CYP2C9*3 (Ile359Leu) è più grave, riducendo la clearance a circa il 10-20% del valore normale negli omozigoti. VKORC1 -1639G>A (rs9923231) è una variante del promotore; il genotipo AA riduce notevolmente l'espressione di VKORC1, rendendo il warfarin più potente e richiedendo dosi anticoagulanti inferiori di circa il 50%. Il genotipo GG (circa il 55% degli europei) richiede dosi standard o superiori allo standard. Gli eterozigoti CYP2C9*1/*2 richiedono una riduzione della dose di circa il 30-40%; gli eterozigoti *1/*3 richiedono una riduzione di circa il 50%; *2/*3 o *3/*3 richiedono una riduzione della dose di circa il 60-80%.
Per i pazienti che iniziano una terapia con warfarin, la genotipizzazione dei geni CYP2C9 e VKORC1 consente di stabilire un dosaggio iniziale più accurato utilizzando algoritmi convalidati, riducendo il tempo necessario per raggiungere un INR terapeutico e diminuendo le complicanze emorragiche o trombotiche durante il titolamento della dose. I pazienti con genotipi a metabolizzazione ridotta (CYP2C9*3/*3) o genotipo VKORC1 AA dovrebbero iniziare con dosi iniziali sostanzialmente più basse (ad es. 2,5-3 mg al giorno rispetto ai 5 mg standard) e richiedono un monitoraggio più frequente dell'INR. Nel 2007 la FDA ha aggiornato le informazioni riportate sul foglietto illustrativo del warfarin per includere informazioni sulle varianti del CYP2C9 e del VKORC1, e il CPIC ha pubblicato algoritmi di dosaggio dettagliati basati sul genotipo, riconoscendo l’impatto clinico di queste varianti.
I test standard analizzano solo due varianti del gene CYP2C9 e una variante del gene VKORC1. Non rilevano le mutazioni rare che influenzano il metabolismo del warfarin.
I test di farmacogenomica relativi al warfarin sono ancora poco diffusi all'inizio della terapia
I test di farmacogenomica relativi al warfarin non vengono prescritti sistematicamente all’inizio della terapia e a molti pazienti viene somministrata una dose empirica con aggiustamento dell’INR — un approccio sicuro ma più lento che richiede un monitoraggio frequente e ripetuti aggiustamenti della dose. Quando vengono prescritti i test, i pannelli standard includono in genere solo CYP2C9*2 e *3 e VKORC1 -1639G>A, tralasciando altre varianti rare in entrambi i geni che influenzano anch’esse il metabolismo del warfarin. I pazienti con varianti nuove o rare potrebbero ricevere previsioni fenotipiche inaccurate. Il sequenziamento dell'intero genoma rileva tutte le varianti del CYP2C9 e del VKORC1, consentendo una fenotipizzazione completa del metabolizzatore sin dalla prima dose di warfarin.
La dose di warfarin deve corrispondere al fabbisogno genetico
Per i pazienti che iniziano una terapia con warfarin, la genotipizzazione dei geni CYP2C9 e VKORC1 consente di stabilire un dosaggio iniziale più accurato, riducendo il tempo necessario per raggiungere un INR terapeutico e diminuendo le complicanze emorragiche o trombotiche durante il titolamento della dose. I pazienti con genotipi da metabolizzazione lenta dovrebbero iniziare con dosi iniziali notevolmente inferiori e necessitano di un monitoraggio dell'INR più frequente. Per i pazienti già stabilizzati con warfarin, la genotipizzazione può chiarire i requisiti di dosaggio e guidare gli aggiustamenti della dose se la compliance è in discussione. Il genotipo documentato nelle cartelle cliniche e comunicato ai pazienti consente una discussione informata sul monitoraggio della miopatia e sulle interazioni farmacologiche, prevenendo pericolosi errori di dosaggio.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
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