Sindrome di Usher — la causa genetica più comune di sordocecità, in cui l'identificazione del gene specifico determina la tempistica della perdita della vista e l'idoneità a partecipare a studi clinici di terapia genica che potrebbero preservare la vista residua.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di analizzare contemporaneamente tutti i geni della sindrome di Usher (oltre 10), compreso il gene USH2A, che richiede l'individuazione di varianti introniche profonde non rilevabili con il sequenziamento standard degli esoni, fornendo così la diagnosi molecolare che determina l'idoneità alla terapia genica.
Sindrome di Usher
La sindrome di Usher è la causa genetica più comune di perdita combinata dell'udito e della vista (sordocecità), rappresentando circa il 50% dei casi di sordocecità ereditaria a livello mondiale. Si tratta di una condizione autosomica recessiva classificata in tre tipi clinici: tipo 1 (sordità neurosensoriale profonda congenita, assenza di funzione vestibolare, retinite pigmentosa a esordio prepuberale), tipo 2 (sordità congenita da moderata a grave, funzione vestibolare normale, RP a esordio nell'adolescenza) e tipo 3 (sordità progressiva, esordio variabile della RP). La sindrome di Usher colpisce circa 1 persona su 6.000-10.000.
Le basi genetiche coinvolgono almeno 10 geni: la sindrome di Usher di tipo 1 (USH1) è causata da varianti nei geni MYO7A (USH1B, il tipo 1 più comune), CDH23 (USH1D), PCDH15 (USH1F), USH1C o USH1G. L'USH2 è causata da varianti nei geni USH2A (il gene Usher più comune in assoluto, responsabile di circa il 50% di tutti i casi di sindrome di Usher), ADGRV1 (USH2C) o WHRN (USH2D). L'USH3 è causata da varianti del gene CLRN1 (comuni nelle popolazioni finlandesi ed ebraiche ashkenazite). L'USH2A è uno dei geni più grandi del genoma (51 esoni che coprono circa 800 kb di DNA genomico) e le varianti patogene includono varianti introniche profonde che creano siti di splicing aberranti — varianti che i pannelli standard di sequenziamento degli esoni non rilevano.
Sono attualmente in corso studi clinici di terapia genica per la sindrome di Usher, in particolare per la degenerazione retinica di tipo USH1B (MYO7A) e USH2A. La somministrazione genica subretinica e intravitreale basata su AAV mira a preservare la funzione dei fotorecettori residui nei pazienti con retinite pigmentosa in fase iniziale. L'idoneità a questi studi richiede la conferma molecolare del gene e della variante causali specifici e, in genere, richiede una funzione retinica residua sufficiente per ottenere un beneficio terapeutico misurabile. La diagnosi molecolare precoce — prima che la perdita della vista diventi grave — massimizza la finestra terapeutica per l'intervento di terapia genica.
Le varianti introniche profonde del gene USH2A (come c.7595-2144A>G) generano siti di splicing anomali che sfuggono ai pannelli standard di sequenziamento degli esoni. Queste varianti rappresentano una percentuale significativa degli alleli USH2A "mancanti" nei pazienti con sindrome di Usher di tipo 2 clinica e con una sola variante codificante identificata.
Le varianti patogene profonde introniche del gene USH2A non vengono rilevate dal sequenziamento basato su pannelli di esoni. Il sequenziamento dell'intero genoma copre l'intero locus USH2A di 800 kb, consentendo di individuare le varianti di splicing introniche che risolvono casi di sindrome di Usher di tipo 2 precedentemente irrisolti.
Per poter beneficiare della terapia genica è necessaria una diagnosi molecolare confermata — e un trattamento precoce consente di preservare maggiormente la vista
Sono in corso diversi studi clinici di terapia genica per la degenerazione retinica associata alla sindrome di Usher, con programmi specifici mirati ai geni MYO7A (USH1B), USH2A e altri. Per poter partecipare è necessaria la conferma molecolare del gene causale specifico e la maggior parte degli studi richiede una funzione residua dei fotorecettori sufficiente per ottenere un effetto terapeutico misurabile. Poiché la retinite pigmentosa nella sindrome di Usher è progressiva e irreversibile, ogni anno di ritardo nella diagnosi molecolare è un anno di perdita della vista che riduce il potenziale beneficio della futura terapia genica. Il sequenziamento dell'intero genoma nei bambini con perdita dell'udito neurosensoriale identifica i genotipi della sindrome di Usher prima che compaiano i sintomi visivi: la finestra ottimale per l'intervento.
Ogni bambino affetto da perdita uditiva neurosensoriale di eziologia sconosciuta dovrebbe sottoporsi a un esame per escludere la sindrome di Usher, prima che compaiano i sintomi della degenerazione retinica
La retinite pigmentosa nella sindrome di Usher di tipo 2 si manifesta tipicamente con cecità notturna durante l'adolescenza, seguita da una progressiva restringimento del campo visivo nei decenni successivi. Quando la RP diventa clinicamente evidente, si è già verificata una significativa perdita di fotorecettori. L'identificazione di USH2A o di altre varianti del gene di Usher in un bambino con diagnosi di perdita uditiva neurosensoriale — anni prima della comparsa di qualsiasi sintomo visivo — consente un monitoraggio oftalmologico proattivo, l'arruolamento precoce in studi di prevenzione e la preparazione psicologica alla perdita progressiva della vista. Questa identificazione precoce è possibile solo attraverso test molecolari al momento della diagnosi di perdita uditiva.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
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