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Rapporto sulle condizioni · Metabolico

Tirosinemia

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutte le varianti patogeniche di FAH, confermando la diagnosi che consente di iniziare la terapia con nitisinone e distinguendo la tirosinemia di tipo 1 dai tipi 2 e 3, che richiedono una gestione e una prognosi diverse.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Un disturbo genetico caratterizzato dall'incapacità dell'organismo di degradare efficacemente l'aminoacido tirosina, con conseguente accumulo di tirosina e dei suoi metaboliti nel sangue e nei tessuti, che può causare problemi epatici, renali e neurologici.

La tirosinemia di tipo 1 (HT1) è una malattia autosomica recessiva causata dalla carenza dell'enzima fumarilacetoacetato idrolasi (FAH, cromosoma 15q25.1), l'ultimo enzima della via di degradazione della tirosina. La carenza di FAH provoca l'accumulo di fumarilacetoacetato e maleilacetoacetato, agenti alchilanti che danneggiano direttamente gli epatociti e le cellule dei tubuli renali. La HT1 è la più grave delle tre tirosinemie e interessa circa 1 nascita su 100.000 a livello mondiale, con una prevalenza più elevata nel Quebec (1 su 16.500) e in Scandinavia.

Prima dell'introduzione della nitisinone, la HT1 si manifestava con insufficienza epatica acuta nell'infanzia (spesso fatale entro il primo anno), malattia epatica cronica con cirrosi progressiva, sindrome di Fanconi renale, crisi neurologiche simili a porfiria con dolore neuropatico grave e carcinoma epatocellulare (HCC), che si sviluppava in circa il 37% dei pazienti sopravvissuti fino a 2 anni. Il trapianto di fegato era l'unico trattamento definitivo, con una morbilità e una mortalità significative.

La nitisinone (NTBC, Orfadin), approvata nel 2002, inibisce la 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi (un enzima a monte di FAH nella via della tirosina), impedendo la formazione dei metaboliti tossici. La nitisinone, associata a una dieta con restrizione di tirosina e fenilalanina, ha trasformato la HT1 da una condizione uniformemente fatale in una malattia cronica gestibile. Se iniziata nel periodo neonatale (idealmente entro il primo mese di vita), la nitisinone previene il danno epatico, elimina le crisi neurologiche e riduce drasticamente (ma non azzera) il rischio di HCC. È necessaria una sorveglianza epatica per tutta la vita per l'HCC, con monitoraggio dell'alfa-fetoproteina e imaging epatico, poiché il rischio di HCC, pur ridotto, non è nullo.

La nitisinone deve essere iniziata entro il primo mese di vita per ottenere i migliori risultati. Ogni settimana di ritardo nel trattamento consente l'accumulo di metaboliti epatotossici che causano danni epatici irreversibili. Lo screening neonatale rileva la HT1 tramite l'aumento di succinilacetone.

Le 2 patologie che analizziamo

Tirosinemia

Autosomica recessiva

Una malattia metabolica ereditaria autosomica recessiva causata da mutazioni nei geni FAH, HPD e TAT. È caratterizzata dal deficit di uno degli enzimi coinvolti nel metabolismo della tirosina, che determina livelli elevati di tirosina nel sangue e l'accumulo di quest'ultima e dei suoi sottoprodotti a livello epatico, renale, nel sistema nervoso e in altri organi.

Cosa cambia con una diagnosi

Nitisinone (NTBC/Orfadin) a vita; dieta a ridotto apporto di tirosina e fenilalanina; sorveglianza per l'HCC mediante AFP e risonanza magnetica epatica; trapianto di fegato in caso di malattia refrattaria al nitisinone o HCC; monitoraggio renale

Geni analizzati

Include 4 sottotipi correlati ↓
  • transient tyrosinemia of the newborn
  • tyrosinemia type I
  • tyrosinemia type II
  • tyrosinemia type III
MONDO:0004741MedGen 541332

Hawkinsinuria

Autosomica dominante

Causata da varianti nel gene HPD, che alterano il metabolismo della tirosina e possono causare acidosi metabolica e scarsa crescita nella prima infanzia. Di solito la condizione migliora con l'età.

Cosa cambia con una diagnosi

Conoscere la condizione spiega la presenza di metaboliti anomali della tirosina e consente di fornire indicazioni dietetiche nella prima infanzia.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

4-alpha-hydroxyphenylpyruvate hydroxylase deficiency; 4-HPPD deficiency; 4-hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase deficiency

MONDO:0007700OMIM 140350Orphanet 2118MedGen 419319

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Lo screening neonatale rileva livelli elevati di succinilacetone, ma è necessaria la conferma molecolare sul gene FAH per distinguere l'HT1 dalla tirosinemia transitoria del neonato e dalle tirosinemie di tipo 2 e 3.

La nitisinone iniziata nel primo mese di vita previene l'insufficienza epatica, mentre un trattamento ritardato riduce la riduzione del rischio di HCC

Gli studi dimostrano una chiara correlazione tra l'età all'inizio della terapia con nitisinone e gli esiti a lungo termine. I pazienti che iniziano prima del primo mese presentano una funzionalità epatica quasi normale e il rischio di HCC più basso. I pazienti che iniziano tra 1 e 6 mesi hanno buoni risultati, ma un rischio residuo leggermente più elevato. I pazienti che iniziano dopo i 6 mesi hanno accumulato danni epatici che potrebbero non essere del tutto reversibili. La rapida conferma molecolare delle varianti di FAH dopo uno screening neonatale positivo consente di avviare immediatamente la nitisinone nelle prime settimane di vita, prima che il danno epatico abbia inizio.

La nitisinone riduce ma non elimina il rischio di HCC: la sorveglianza epatica per tutta la vita è obbligatoria anche con un trattamento ottimale

Prima dell'introduzione della nitisinone, circa il 37% dei pazienti con HT1 sopravvissuti fino a 2 anni sviluppava un HCC. La nitisinone iniziata precocemente riduce drasticamente questo rischio, ma sono stati segnalati casi di HCC in pazienti trattati con nitisinone, in particolare in quelli che hanno iniziato la terapia più tardi o che hanno aderito in modo non ottimale al trattamento. Tutti i pazienti con HT1 necessitano di una sorveglianza epatica per tutta la vita, con misurazione dei livelli di alfa-fetoproteina e risonanza magnetica del fegato. La diagnosi molecolare di FAH assicura che questa sorveglianza oncologica venga mantenuta per tutta l'adolescenza e l'età adulta, un periodo critico in cui l'aderenza al trattamento tende a diminuire e la sorveglianza può essere interrotta.

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