Tirosinemia di tipo 1 — una malattia epatica un tempo mortale che, grazie alla nitisinone, è diventata una condizione gestibile; tuttavia, la sorveglianza per il carcinoma epatocellulare deve proseguire per tutta la vita, poiché il rischio di cancro non è stato eliminato.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di identificare tutte le varianti patogene del gene FAH, confermando la diagnosi che rende possibile la terapia con nitisinone e distinguendo la tirosinemia di tipo 1 dai tipi 2 e 3, che presentano un approccio terapeutico e una prognosi diversi.
Tirosinemia di tipo 1
La tirosinemia di tipo 1 (HT1) è una malattia autosomica recessiva causata da un deficit di fumarylacetoacetato idrolasi (FAH, cromosoma 15q25.1), l'ultimo enzima della via di degradazione della tirosina. La carenza di FAH provoca l'accumulo di fumarylacetoacetato e maleylacetoacetato, agenti alchilanti che danneggiano direttamente gli epatociti e le cellule tubulari renali. L'HT1 è la più grave delle tre tirosinemie e colpisce circa 1 neonato su 100.000 a livello globale, con una prevalenza più elevata in Quebec (1 su 16.500) e in Scandinavia.
Prima dell’introduzione della nitisinone, l’HT1 si manifestava con insufficienza epatica acuta nell’infanzia (spesso fatale entro il primo anno di vita), malattia epatica cronica con cirrosi progressiva, sindrome di Fanconi renale, crisi neurologiche simili alla porfiria con grave dolore neuropatico e carcinoma epatocellulare (HCC) — che si sviluppava in circa il 37% dei pazienti sopravvissuti fino ai 2 anni di età. Il trapianto di fegato era l’unico trattamento definitivo, con morbilità e mortalità significative.
Il nitisinone (NTBC, Orfadin), approvato nel 2002, inibisce la 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi — un enzima a monte della FAH nella via della tirosina — impedendo la formazione dei metaboliti tossici. Il nitisinone, associato a una dieta a basso contenuto di tirosina e fenilalanina, ha trasformato l’HT1 da una condizione universalmente fatale a una malattia cronica gestibile. Se somministrata nel periodo neonatale (idealmente entro il primo mese di vita), la nitisinone previene il danno epatico, elimina le crisi neurologiche e riduce drasticamente (ma non elimina) il rischio di HCC. È necessaria una sorveglianza epatica per tutta la vita per l'HCC con monitoraggio dell'alfa-fetoproteina e imaging epatico perché il rischio di HCC, sebbene ridotto, non è pari a zero.
Per ottenere risultati ottimali, la somministrazione di nitisinone deve essere avviata entro il primo mese di vita. Ogni settimana di ritardo nel trattamento favorisce l’accumulo di metaboliti epatotossici che causano danni epatici irreversibili. Lo screening neonatale rileva l’HT1 attraverso livelli elevati di succinilacetone.
Lo screening neonatale rileva livelli elevati di succinilacetone, ma è necessaria una conferma molecolare della FAH per distinguere l'HT1 dalla tirosinemia transitoria del neonato e dalla tirosinemia di tipo 2 e 3.
La nitisinone, somministrata nel primo mese di vita, previene l'insufficienza epatica, ma un trattamento tardivo riduce l'efficacia nella prevenzione del carcinoma epatocellulare
Gli studi dimostrano una chiara correlazione tra l'età al momento dell'inizio della terapia con nitisinone e gli esiti a lungo termine. I pazienti trattati prima del primo mese di vita presentano una funzionalità epatica quasi normale e il rischio più basso di HCC. I pazienti trattati tra 1 e 6 mesi ottengono buoni esiti, ma presentano un rischio residuo leggermente più elevato. I pazienti trattati dopo i 6 mesi hanno accumulato un danno epatico che potrebbe non essere completamente reversibile. La rapida conferma molecolare delle varianti FAH dopo uno screening neonatale positivo consente l’immediata somministrazione di nitisinone nelle prime settimane di vita, prima che inizi il danno epatico.
Il nitisinone riduce il rischio di HCC, ma non lo elimina: è quindi indispensabile un monitoraggio epatico per tutta la vita, anche in caso di trattamento ottimale
Prima dell’introduzione della nitisinone, circa il 37% dei pazienti affetti da HT1 che sopravvivevano fino ai 2 anni sviluppava un HCC. L’inizio precoce della terapia con nitisinone riduce drasticamente questo rischio, ma sono stati segnalati casi di HCC in pazienti trattati con nitisinone, in particolare in quelli che hanno iniziato il trattamento in fase tardiva o che hanno mostrato un’aderenza subottimale. Tutti i pazienti affetti da HT1 necessitano di una sorveglianza epatica per tutta la vita, con monitoraggio dei livelli di alfa-fetoproteina e risonanza magnetica epatica. La diagnosi molecolare della FAH garantisce che questa sorveglianza oncologica venga mantenuta durante l'adolescenza e l'età adulta — un periodo critico in cui l'aderenza al trattamento tipicamente diminuisce e la sorveglianza può venire meno.
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