Rischio genetico di diabete di tipo 1 — Gli aplotipi HLA, responsabili della metà della suscettibilità genetica al diabete di tipo 1, consentono di identificare i bambini con un rischio 10-20 volte superiore, che ora possono accedere a studi clinici di prevenzione prima che l’autoimmunità comprometta la funzione delle cellule beta.
Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce una tipizzazione completa degli alleli HLA-DR/DQ — i principali determinanti genetici del rischio di diabete di tipo 1 — insieme alle varianti del punteggio di rischio poligenico, consentendo la stratificazione dei bambini a rischio ai fini dei programmi di prevenzione e dello screening nell'era del teplizumab.
Diabete di tipo 1 — Rischio genetico
Il diabete di tipo 1 (T1D) è una malattia autoimmune in cui la distruzione delle cellule beta pancreatiche, mediata dai linfociti T, provoca una carenza assoluta di insulina. Il T1D presenta un'architettura genetica forte ma complessa: l'ereditabilità è di circa l'80%, ma la penetranza è incompleta, il che riflette la presenza di importanti fattori modificatori non genetici (ambientali e infettivi) della malattia. I geni HLA di classe II rappresentano circa il 40-50% del rischio genetico totale di T1D. Le combinazioni di aplotipi HLA a più alto rischio — in particolare DR3-DQ2 (HLA-DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01) e DR4-DQ8 (HLA-DRB1*04-DQA1*03:01-DQB1*03:02) — comportano un rischio di T1D nel corso della vita notevolmente più elevato quando ereditate in combinazione.
I bambini eterozigoti composti per DR3/DR4 (un aplotipo DR3-DQ2 e un aplotipo DR4-DQ8) presentano un rischio di sviluppare il diabete di tipo 1 (T1D) nel corso della vita pari a circa il 5-10%, rispetto a circa lo 0,4% della popolazione generale. I parenti di primo grado dei pazienti affetti da T1D con genotipo DR3/DR4 presentano un rischio assoluto ancora più elevato, che si avvicina al 15-25% nel corso della vita. Gli aplotipi protettivi HLA — in particolare l'HLA-DRB1*15:02 (DR15) in combinazione con DQ6 — riducono sostanzialmente il rischio di T1D anche quando sono presenti insieme ad alleli di rischio. Ulteriori loci non HLA (INS, PTPN22, CTLA4, IL2RA/CD25) contribuiscono con effetti individuali modesti ma con un rischio poligenico combinato sostanziale.
L'approvazione da parte della FDA nel 2022 del teplizumab (Tzield) — un anticorpo monoclonale anti-CD3 che, nello studio TrialNet, ha ritardato l'insorgenza del diabete di tipo 1 (T1D) di una mediana di oltre 2 anni in soggetti ad alto rischio con autoanticorpi multipli — ha rivoluzionato l'utilità clinica della stratificazione del rischio genetico per il T1D. Gli individui HLA ad alto rischio possono ora essere seguiti con lo screening degli autoanticorpi delle isole pancreatiche (identificazione del T1D presintomatico in fase 1), e quelli con 2 o più autoanticorpi sono idonei al trattamento con teplizumab — la prima terapia modificante la malattia in grado di ritardare o potenzialmente prevenire il T1D clinico. Ciò rende la stratificazione del rischio genetico nei bambini e nei fratelli dei pazienti affetti da T1D direttamente attuabile in un modo che non era possibile prima del 2022.
Il diabete monogenico (MODY) — causato da varianti di un singolo gene nei geni GCK, HNF1A, HNF4A e in altri geni che codificano per fattori di trascrizione delle cellule beta — può presentare un quadro clinico simile al diabete di tipo 1 a esordio precoce, ma richiede un approccio terapeutico completamente diverso. Per distinguere il diabete di tipo 1 dal MODY è necessaria una valutazione molecolare completa.
La tipizzazione HLA per la stratificazione del rischio di diabete di tipo 1 richiede una determinazione ad alta risoluzione degli alleli di classe II a 4 cifre. Il sequenziamento dell'intero genoma consente di ottenere l'aplotipizzazione completa degli alleli HLA-DR/DQ, insieme alle varianti del punteggio di rischio poligenico e alla valutazione dei geni MODY, il tutto in un unico test.
L'identificazione dei genotipi HLA ad alto rischio consente di accedere alla profilassi con teplizumab e al monitoraggio degli autoanticorpi prima della comparsa dei sintomi
Per poter essere ammessi al trattamento con teplizumab è necessaria una diagnosi di diabete di tipo 1 (T1D) in fase 2 presintomatica, caratterizzata dalla presenza di almeno due autoanticorpi anti-isolotti e da una tolleranza al glucosio alterata. L’identificazione del T1D in fase 2 richiede un monitoraggio sistematico degli autoanticorpi, rivolto a soggetti noti per essere a elevato rischio genetico. Senza la stratificazione del rischio HLA, questo monitoraggio viene effettuato solo nei parenti di primo grado dei pazienti affetti da T1D (che vengono sottoposti allo screening TrialNet); la popolazione molto più ampia di individui geneticamente a rischio senza storia familiare di T1D non viene identificata sistematicamente. La tipizzazione HLA basata sul sequenziamento dell'intero genoma può identificare questi individui ad alto rischio e consentire uno screening tempestivo degli autoanticorpi e l'arruolamento nel TrialNet.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di analizzare contemporaneamente i geni MODY, distinguendo il diabete di tipo 1 dal diabete monogenico curabile
Il diabete dell’adulto a esordio giovanile (MODY) — causato da singole varianti eterozigoti nei geni GCK, HNF1A, HNF4A, HNF1B e altri — viene spesso erroneamente diagnosticato come diabete di tipo 1 o di tipo 2. Il MODY rappresenta circa l’1-2% di tutte le diagnosi di diabete, ma può costituire fino al 5-10% dei casi di diabete a esordio giovanile. La distinzione clinica è fondamentale: il MODY-GCK in genere non richiede alcun trattamento; il MODY-HNF1A e il MODY-HNF4A sono estremamente sensibili alle sulfoniluree e potrebbero non richiedere l'insulina. Il sequenziamento dell'intero genoma valuta gli aplotipi HLA per il rischio di T1D insieme al sequenziamento completo del pannello genico MODY — una combinazione che risolve l'ambiguità diagnostica nelle presentazioni atipiche del diabete a esordio giovanile.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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