Tossicità da tiopurine — Varianti dei geni TPMT e NUDT15 che causano insufficienza midollare potenzialmente letale in seguito all’assunzione di azatioprina, mercaptopurina e tioguanina a dosi ben tollerate dalla maggior parte dei pazienti.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di ottenere contemporaneamente la genotipizzazione completa dei geni TPMT e NUDT15 — i due geni che, insieme, spiegano la stragrande maggioranza dei casi di tossicità grave da tiopurine, comprese le varianti del gene NUDT15 responsabili della tossicità nei pazienti dell'Asia orientale che risultano TPMT-normali.
Tossicità da tiopurine — TPMT e NUDT15
Le tiopurine — azatioprina (Imuran), 6-mercaptopurina (6-MP) e 6-tioguanina (6-TG) — sono agenti immunosoppressori e citotossici ampiamente utilizzati nelle neoplasie ematologiche (leucemia linfoblastica acuta), nelle malattie infiammatorie intestinali, nelle malattie autoimmuni, nei trapianti d’organo e come terapia di mantenimento nell’artrite reumatoide. Il rischio di tossicità principale è una mielosoppressione grave, potenzialmente fatale — insufficienza del midollo osseo che porta a neutropenia, trombocitopenia e anemia potenzialmente letali. Due geni farmacogenici sono responsabili della maggior parte della tossicità clinicamente significativa delle tiopurine: TPMT (tiopurina S-metiltransferasi) e NUDT15 (nudix idrolasi 15).
Il TPMT inattiva le tiopurine; un’attività carente del TPMT consente l’accumulo di nucleotidi citotossici di tioguanina a livelli tali da causare una grave mielosoppressione. Circa il 10% della popolazione è costituito da metabolizzatori intermedi del TPMT (eterozigoti per una variante con perdita di funzione) e circa lo 0,3% da metabolizzatori lenti (omozigoti). L'etichettatura della FDA per l'azatioprina e il 6-MP include le linee guida per il test del TPMT. Il NUDT15 degrada il tioguanina trifosfato; le varianti del NUDT15 con perdita di funzione portano analogamente all'accumulo di metaboliti tossici. È fondamentale notare che le varianti del NUDT15 sono comuni nelle popolazioni dell'Asia orientale, dell'Asia meridionale e ispaniche, ma rare in quelle di origine europea — il che spiega l'osservazione secondo cui molti pazienti dell'Asia orientale sviluppano una grave tossicità da tiopurine nonostante un genotipizzazione TPMT normale. NUDT15*2 (p.Arg139Cys) è la variante patogena più comune.
Il CPIC fornisce linee guida di livello A (massimo livello di evidenza) sia per il TPMT che per il NUDT15 in relazione alle tiopurine, raccomandando una riduzione della dose per i metabolizzatori intermedi di entrambi i geni e una terapia alternativa o una drastica riduzione della dose per i metabolizzatori lenti. La combinazione di eterozigosi composta TPMT*3A, perdita di funzione omozigote NUDT15 o qualsiasi combinazione di genotipi di metabolizzatori lenti TPMT e NUDT15 crea il rischio di tossicità più elevato, avvicinandosi alla completa incapacità di tollerare anche dosi molto basse di tiopurine. L'analisi simultanea di entrambi i geni — come consente il sequenziamento dell'intero genoma — è essenziale perché i pazienti con TPMT normale possono presentare varianti del NUDT15 che spiegano la loro tossicità.
Le varianti del gene NUDT15 sono responsabili della maggior parte dei casi di tossicità da tiopurine nei pazienti dell'Asia orientale, dell'Asia meridionale e di origine ispanica che risultano TPMT-normali. Un test TPMT monogenico non individua il principale fattore responsabile della tossicità in queste popolazioni.
I test che analizzano solo il TPMT non rilevano il NUDT15, il principale gene responsabile della tossicità da tiopurine nei pazienti dell’Asia orientale e meridionale. Le linee guida CPIC di livello A richiedono l’analisi di entrambi i geni. Il sequenziamento dell’intero genoma copre entrambi in un unico test.
Se si esegue solo il test TPMT, si rischia di trascurare il fattore determinante della tossicità nei pazienti dell'Asia orientale
Il TPMT*3A — l’allele con perdita di funzione del TPMT più comune — presenta una frequenza di portatori pari a circa il 5% negli europei, ma inferiore all’1% nelle popolazioni dell’Asia orientale. Il NUDT15*2 — l’allele con perdita di funzione del NUDT15 più comune — presenta frequenze comprese tra l’8% e il 14% circa nelle popolazioni dell’Asia orientale, ma è molto raro negli europei. Esistono numerosi casi documentati di pazienti dell'Asia orientale che hanno manifestato una grave mielosoppressione indotta da tiopurine dopo essere risultati normali al test TPMT, e che successivamente sono stati identificati come metabolizzatori lenti del gene NUDT15. Fino a quando il test NUDT15 non è stato aggiunto ai pannelli standard di farmacogenomica, per questi pazienti non esisteva una spiegazione basata sui meccanismi alla base della loro tossicità. Il sequenziamento dell'intero genoma identifica sistematicamente i diplotipi completi degli alleli a stella sia per il TPMT che per il NUDT15.
La combinazione fenotipica — TPMT intermedio più NUDT15 intermedio — determina una tossicità inaspettatamente grave
Le linee guida del CPIC sottolineano che i pazienti che presentano un metabolismo intermedio sia per il gene TPMT che per il gene NUDT15 — una combinazione che può verificarsi in qualsiasi popolazione — sono esposti a una tossicità equivalente a quella dei metabolizzatori lenti per ciascuno dei due geni considerati singolarmente. Questo rischio di tossicità sinergica viene individuato solo quando entrambi i geni vengono genotipizzati contemporaneamente. Un paziente che risulta "TPMT intermedio — considerare la riduzione della dose" ma non viene sottoposto anche al test per il NUDT15 potrebbe ricevere una dose di tiopurina troppo elevata se è anche NUDT15 intermedio. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce entrambi i diplotipi contemporaneamente, consentendo la valutazione combinata del fenotipo che il CPIC raccomanda esplicitamente.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
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