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Rapporto sulle condizioni · Ematologico

Talassemia

Il sequenziamento dell'intero genoma legge per intero i cluster genici dell'alfa-globina (HBA1/HBA2) e della beta-globina (HBB), identificando ogni delezione, mutazione puntiforme e combinazione eterozigote composta: l'architettura completa che i comuni test di screening per portatori non caratterizzano.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Malattie ereditarie del sangue in cui l'organismo produce una quantità insufficiente di emoglobina, a causa di varianti nei geni dell'alfa-globina (HBA1, HBA2) o della beta-globina (HBB). Il quadro clinico varia da portatori del tutto asintomatici a forme di anemia grave che richiedono trasfusioni periodiche.

Le sindromi talassemiche sono emoglobinopatie autosomiche recessive causate da una ridotta o assente produzione di catene alfa- o beta-globiniche, che determina una sintesi squilibrata delle catene globiniche, un'eritropoiesi inefficace e un'anemia emolitica cronica. Nel complesso, le talassemie sono le malattie monogeniche più diffuse al mondo: si stima che 270 milioni di persone siano portatrici di una variante talassemica e che ogni anno nascano circa 60.000 bambini gravemente colpiti. La frequenza dei portatori di talassemia è più elevata nelle regioni endemiche per la malaria: il Mediterraneo, l'Africa subsahariana, il Medio Oriente, l'Asia meridionale e sudorientale e la Cina meridionale.

La talassemia alfa è causata da delezioni o mutazioni che interessano i geni HBA1 e HBA2 sul cromosoma 16p13.3. Poiché sono presenti quattro copie del gene dell'alfa-globina (due HBA1 e due HBA2 su ciascun cromosoma 16), la gravità della talassemia alfa segue un gradiente dose-dipendente: una delezione di un gene (portatore silente di talassemia alfa), due geni delecionati (tratto talassemico alfa), tre geni delecionati (malattia da HbH, anemia moderata), quattro geni delecionati (Hb Bart's idrope fetale, invariabilmente letale in utero in assenza di intervento). La talassemia beta è causata da mutazioni puntiformi o piccole inserzioni/delezioni nel gene HBB. La talassemia beta major (anemia di Cooley, beta⁰/beta⁰) richiede trasfusioni per tutta la vita; la talassemia beta intermedia ha una gravità variabile; il tratto talassemico beta è asintomatico.

L'architettura genetica della talassemia è tra le più complesse tra tutti i disturbi mendeliani. Sono state caratterizzate oltre 300 varianti della beta-globina e decine di tipi di delezione dell'alfa-globina. L'eterozigosi composta (ereditare da ciascun genitore varianti talassemiche diverse) produce fenotipi non prevedibili da nessuna delle due varianti considerate singolarmente. La coeredità di talassemia alfa e beta modifica la gravità della malattia: la talassemia alfa concomitante riduce lo squilibrio delle catene globiniche nella talassemia beta, attenuando paradossalmente la condizione. La terapia genica (betibeglogene autotemcel, approvata nel 2022) e la terapia di editing genico (exagamglogene autotemcel/exa-cel, approvata nel 2023) offrono un potenziale curativo per i pazienti dipendenti da trasfusioni, rendendo la genotipizzazione definitiva direttamente utile ai fini terapeutici.

La talassemia alfa e quella beta coinvolgono geni e modalità di ereditarietà diversi. Le combinazioni eterozigoti composte determinano fenotipi clinici distinti, non prevedibili dal solo test delle singole varianti.

Le 2 patologie che analizziamo

Talassemia

Un gruppo di disturbi ereditari dell'emoglobina causati da una sintesi ridotta o assente delle catene globiniche alfa o beta.

Cosa cambia con una diagnosi

Trasfusioni e chelazione del ferro (talassemia major); idrossiurea; terapia genica con betibeglogene autotemcel (Zynteglo) ed exagamglogene autotemcel (Casgevy) per le forme trasfusione-dipendenti; trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Geni analizzati

Conosciuto anche come

sickle-cell thalassemia with crisis; sickle-cell thalassemia without crisis

Include 15 sottotipi correlati ↓
  • alpha thalassemia spectrum
  • beta thalassemia
  • beta-thalassemia HBB/LCRB
  • beta-thalassemia intermedia
  • beta-thalassemia major
  • digenic alpha thalassemia spectrum
  • dominant beta-thalassemia
  • Hb Bart's hydrops fetalis
  • HBA1-related alpha thalassemia spectrum
  • HBA1; HBA2-related digenic alpha thalassemia spectrum
  • HBA2-related alpha thalassemia spectrum
  • hemoglobin H disease
  • monogenic alpha thalassemia spectrum
  • thalassemia minor
  • thalassemia, beta+, silent allele
MONDO:0000984MedGen 21121

Talassemia beta e disturbi correlati

Autosomica recessiva

Disturbi della produzione di beta-globina, tra cui talassemia beta, talassemia emoglobina E-beta, talassemia delta-beta ed emoglobina Lepore, che vanno dagli stati di portatore con anemia lieve alla malattia transfusione-dipendente.

Cosa cambia con una diagnosi

Lo stato di portatore è rilevante per la pianificazione familiare, e le persone affette possono aver bisogno di trasfusioni, terapia chelante del ferro o trattamenti più recenti.

Geni analizzati

Include 13 sottotipi correlati ↓
  • beta thalassemia
  • beta-thalassemia HBB/LCRB
  • beta-thalassemia intermedia
  • beta-thalassemia major
  • beta-thalassemia-X-linked thrombocytopenia syndrome
  • delta-beta-thalassemia
  • dominant beta-thalassemia
  • hemoglobin C-beta-thalassemia syndrome
  • hemoglobin E-beta-thalassemia syndrome
  • hemoglobin Lepore-beta-thalassemia syndrome
  • hereditary persistence of fetal hemoglobin-beta-thalassemia syndrome
  • thalassemia minor
  • thalassemia, beta+, silent allele
MONDO:0017145Orphanet 275749MedGen 1826095

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

Lo screening standard dei portatori ricerca le varianti talassemiche più comuni su base regionale. Non è in grado di determinare il genotipo di delezione completo dell'alfa-globina, gli stati di eterozigosi composta o i loci modificatori che incidono sulla gravità clinica e sul rischio riproduttivo.

Il numero di copie del gene dell'alfa-globina richiede una risoluzione a livello genomico; i pannelli SNP non sono in grado di determinarlo

L'alfa-talassemia è prevalentemente causata da ampie delezioni che rimuovono uno o entrambi i geni dell'alfa-globina da un cromosoma. Determinare il numero di copie funzionali residue del gene dell'alfa-globina (il principale fattore determinante della gravità clinica) richiede la mappatura delle delezioni con la caratterizzazione dei punti di rottura. I pannelli di screening dei portatori basati su SNP non rilevano le delezioni geniche. Anche i test mirati sulle delezioni (MLPA, Gap-PCR) valutano solo i tipi di delezione regionali più comuni e possono non individuare delezioni rare o atipiche. Il sequenziamento dell'intero genoma mappa tutte le delezioni dell'alfa-globina, determina con precisione il numero di copie geniche e caratterizza i punti di rottura, informazioni necessarie per distinguere il tratto alfa-talassemico (configurazioni delle delezioni 'in cis' e 'in trans') e per stimare il rischio di idrope fetale.

L'idoneità alla terapia genica richiede il genotipo definitivo, non un risultato di screening

L'approvazione di betibeglogene autotemcel (Zynteglo, 2022) e di exa-cel (Casgevy, 2023) per la beta-talassemia dipendente da trasfusioni ha reso la genotipizzazione definitiva di HBB direttamente abilitante per il trattamento. I criteri di idoneità alla terapia genica specificano il genotipo della beta-talassemia e, in alcuni protocolli, escludono determinati tipi di varianti. Per i pazienti in valutazione per una terapia genica curativa o per l'editing genico, il genotipo globinico completo (inclusa l'identificazione di eventuali alfa-talassemie coereditate che possano influenzare la risposta al trattamento) deve essere stabilito con certezza. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce questo genotipo definitivo in un unico test completo.

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