Malattia di Tay-Sachs — una patologia neurodegenerativa mortale che può essere prevenuta attraverso l'identificazione dei portatori, in cui la differenza tra un allele portatore e un allele di pseudodeficienza determina l'accuratezza della stima del rischio riproduttivo.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di leggere il gene HEXA nella sua interezza, distinguendo gli alleli di pseudodeficienza dalle varianti patogene vere e proprie — una distinzione che lo screening dei portatori basato sugli enzimi non è in grado di effettuare in modo affidabile.
Malattia di Tay-Sachs
La malattia di Tay-Sachs è una malattia da accumulo lisosomiale autosomica recessiva causata da varianti patogene nel gene HEXA, situato sul cromosoma 15q23, che codifica la subunità alfa dell’enzima esosaminidasi A (Hex A). La carenza di Hex A porta a un accumulo progressivo del ganglioside GM2 nei neuroni, con conseguente morte delle cellule neuronali. La forma infantile — la più comune e la più grave — si manifesta a 3-6 mesi di età con regressione dello sviluppo, risposta di startle esagerata, deterioramento neurologico progressivo e una macchia maculare rosso ciliegia all'esame fundoscopico. La malattia di Tay-Sachs infantile è invariabilmente fatale, in genere entro i 4-5 anni di età. Non esiste un trattamento efficace.
La frequenza dei portatori della malattia di Tay-Sachs varia notevolmente a seconda dell'origine etnica. Le popolazioni ebraiche ashkenazite presentano il tasso di portatori più elevato, pari a circa 1 su 30, ma frequenze elevate si riscontrano anche nelle popolazioni franco-canadesi, cajun e irlandesi. La frequenza dei portatori a livello pan-etnico è di circa 1 su 250-300. Tre varianti patogene comuni del gene HEXA rappresentano oltre il 98% degli alleli patogeni nei portatori ebrei ashkenaziti: un'inserzione di 4 pa (c.1274_1277dupTATC) nell'esone 11, una variante del sito di splicing nell'introne 12 (c.1421+1G>C) e una variante missenso nell'esone 7 (p.Gly269Ser, che causa la forma adulta/cronica). Le popolazioni non ebree presentano uno spettro molto più ampio di varianti rare di HEXA.
La malattia di Tay-Sachs a esordio tardivo (forme giovanili e adulte/croniche) è causata da varianti del gene HEXA che riducono, ma non eliminano, l’attività residua dell’Hex A. La malattia di Tay-Sachs a esordio nell’età adulta può manifestarsi con atassia cerebellare progressiva, debolezza muscolare prossimale, declino cognitivo e sintomi psichiatrici — un quadro clinico che inizialmente può essere erroneamente diagnosticato come atassia spinocerebellare o malattia del motoneurone. Gli alleli di pseudodeficienza HEXA (in particolare p.Arg247Trp e p.Arg249Trp) producono una ridotta attività dell'Hex A nei test enzimatici senza causare la malattia, creando risultati falsi positivi nello screening dei portatori basato sugli enzimi che generano ansia inutile e possono portare a una consulenza errata sul rischio riproduttivo.
Le forme infantili, giovanili e adulte/croniche rappresentano un continuum dell'attività residua dell'Hex A. Gli alleli di pseudodeficienza producono risultati dei test enzimatici indistinguibili da quelli del vero stato di portatore: solo la genotipizzazione molecolare permette di distinguerli.
Lo screening dei portatori basato sull'analisi enzimatica non è in grado di distinguere gli alleli di pseudodeficienza dalle varianti patogene vere e proprie, mentre i pannelli standard non rilevano le rare varianti HEXA non ashkenazite. La genotipizzazione completa del gene HEXA è l'unico modo per risolvere i risultati ambigui.
Gli alleli di pseudodeficienza generano risultati falsi positivi relativi alla portatori, che solo i test molecolari possono risolvere
Gli alleli di pseudodeficienza dell'HEXA riducono l'attività dell'esosaminidasi A nei test biochimici standard senza causare la malattia. I più comuni — p.Arg247Trp e p.Arg249Trp — si riscontrano con frequenze alleliche di circa il 2-4% nelle popolazioni non ebree. Quando lo screening enzimatico identifica un livello ridotto di Hex A, il risultato viene riportato come "portatore", indipendentemente dal fatto che la ridotta attività sia dovuta a un allele patogeno o a un allele di pseudodeficienza. È necessaria la genotipizzazione molecolare per distinguere i due casi: un portatore di pseudodeficienza non presenta alcun rischio riproduttivo per la malattia di Tay-Sachs, mentre un vero portatore accoppiato con un altro portatore ha una probabilità del 25% per ogni gravidanza. Il sequenziamento dell'intero genoma risolve questa ambiguità leggendo la sequenza completa codificante e intronica di HEXA.
Le popolazioni non ashkenazite sono portatrici di rare varianti HEXA non incluse nei pannelli standard a tre varianti
I pannelli standard per lo screening dei portatori ebrei ashkenaziti rilevano le tre varianti patogene comuni di HEXA che rappresentano oltre il 98% degli alleli patogeni in quella popolazione. Questi pannelli presentano una scarsa sensibilità nelle popolazioni non ashkenazite, dove sono state documentate oltre 100 diverse varianti patogene rare di HEXA. Man mano che lo screening dei portatori si espande dai pannelli etnici mirati ad approcci pan-etnici, un pannello di varianti a contenuto fisso non è in grado di catturare la piena diversità degli alleli patogeni HEXA in tutte le discendenze. Il sequenziamento dell'intero genoma legge ogni nucleotide del gene HEXA, fornendo una sensibilità equivalente indipendentemente dall'origine etnica del paziente.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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