Risposta al tamoxifene — Varianti del CYP2D6 che determinano se la terapia endocrina per il cancro al seno più comunemente prescritta produca il suo metabolita attivo o rimanga un profarmaco inefficace.
Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce il diplotipo completo del CYP2D6 necessario per prescrivere il tamoxifene in base alle linee guida CPIC, ovvero le informazioni che determinano se una paziente affetta da cancro al seno debba assumere il tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi.
Risposta al tamoxifene — CYP2D6
Il tamoxifene è un modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni (SERM) utilizzato come terapia endocrina adiuvante per il carcinoma mammario positivo ai recettori degli estrogeni (ER+), il sottotipo più comune di carcinoma mammario. Il tamoxifene è un profarmaco che richiede l'attivazione metabolica, principalmente da parte del CYP2D6, per produrre l'endoxifene (4-idrossi-N-desmetiltamoxifene), il metabolita attivo responsabile della maggior parte dell'attività antiestrogenica del tamoxifene. L'endoxifene ha una potenza antiestrogenica circa 100 volte superiore rispetto al farmaco originario, il tamoxifene. Lo stato di metabolizzatore del CYP2D6 determina direttamente le concentrazioni plasmatiche di endoxifene e, di conseguenza, l'efficacia terapeutica del tamoxifene.
I metabolizzatori lenti (PM) del CYP2D6, che presentano due alleli con perdita di funzione, raggiungono concentrazioni di endoxifene notevolmente inferiori alla soglia terapeutica (circa 5,9 ng/mL). Numerosi studi su larga scala — tra cui lo studio BIG 1-98, le analisi secondarie dell’ATAC e i dati dello studio ABCSG 8 — hanno dimostrato che le PM del CYP2D6 in terapia con tamoxifene presentano tassi di recidiva del cancro al seno più elevati rispetto alle metabolizzatrici estese in terapia con tamoxifene o rispetto alle PM del CYP2D6 passate agli inibitori dell’aromatasi. I metabolizzatori intermedi (IM), che presentano un allele con perdita di funzione, raggiungono livelli intermedi di endoxifene e presentano un aumento minore ma misurabile del rischio di recidiva.
Le linee guida CPIC di livello A relative al CYP2D6 e al tamoxifene raccomandano di adattare la prescrizione in base al fenotipo metabolico: i metabolizzatori estensivi e ultra-rapidi possono assumere il tamoxifene alla dose standard; i metabolizzatori intermedi possono essere presi in considerazione per dosi più elevate di tamoxifene (40 mg) al fine di raggiungere livelli terapeutici di endoxifene, oppure per una terapia endocrina alternativa; i metabolizzatori lenti dovrebbero ricevere un agente endocrino alternativo — tipicamente un inibitore dell'aromatasi per le donne in postmenopausa, oppure un inibitore dell'aromatasi con soppressione ovarica per le donne in premenopausa. Si tratta di una delle decisioni farmacogenomiche di maggiore impatto in oncologia, poiché la terapia adiuvante con tamoxifene viene tipicamente prescritta per 5-10 anni.
La genotipizzazione del CYP2D6 prima di iniziare un trattamento adiuvante con tamoxifene della durata di 5-10 anni permette di stabilire se il farmaco raggiungerà livelli terapeutici di endoxifene — una decisione che incide direttamente sul rischio di recidiva del cancro al seno.
Una decisione terapeutica che copre un periodo di 5-10 anni richiede un genotipo completo del CYP2D6, non un risultato basato su un pannello limitato
La terapia adiuvante con tamoxifene viene prescritta per un periodo compreso tra 5 e 10 anni. Un soggetto con metabolizzazione lenta del CYP2D6 che continua ad assumere il tamoxifene per l’intera durata del trattamento riceve una terapia endocrina sub-terapeutica per un decennio, il che aumenta significativamente il rischio di recidiva del cancro al seno rispetto a quanto avrebbe garantito un inibitore dell’aromatasi. I pannelli standard di farmacogenomica point-of-care analizzano una serie limitata di varianti del CYP2D6 e potrebbero non rilevare in modo affidabile le delezioni (*5) o le duplicazioni genetiche che definiscono il fenotipo del metabolizzatore completo. Un diplotipo completo del CYP2D6 ottenuto dal sequenziamento dell'intero genoma — compresa l'analisi del numero di copie — fornisce il risultato definitivo che una decisione terapeutica decennale richiede.
Gli inibitori del CYP2D6 somministrati in associazione trasformano i metabolizzatori normali in metabolizzatori lenti funzionali
I potenti inibitori del CYP2D6 — tra cui la paroxetina e la fluoxetina, comunemente prescritte in associazione al tamoxifene per il trattamento delle vampate di calore e della depressione — trasformano i metabolizzatori normali del CYP2D6 in metabolizzatori fenotipicamente lenti attraverso l’inibizione enzimatica. Questa interazione farmacologica è ben documentata e ha portato all’elaborazione di linee guida che sconsigliano la prescrizione concomitante di potenti inibitori del CYP2D6 con il tamoxifene. Tuttavia, l'interazione è più pericolosa nei metabolizzatori intermedi del CYP2D6 — pazienti che hanno un'attività del CYP2D6 marginalmente sufficiente che un inibitore co-prescritto spinge al di sotto della soglia terapeutica. Conoscere il diplotipo basale del CYP2D6 identifica quali pazienti sono a più alto rischio di questa interazione e guida la scelta di farmaci alternativi per la gestione degli effetti collaterali del tamoxifene.
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Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
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