Atassia spinocerebellare — Oltre 40 sottotipi genetici di degenerazione cerebellare progressiva, per i quali gli studi clinici sugli oligonucleotidi antisenso stanno procedendo rapidamente e l'identificazione del sottotipo molecolare determina l'idoneità alle terapie specifiche per il gene.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di analizzare tutti gli oltre 40 geni SCA — comprese le espansioni delle ripetizioni CAG (SCA1/2/3/6/7/17), le espansioni delle ripetizioni non codificanti (SCA8/10/36) e le mutazioni convenzionali (SCA5/11/13/14) — in un'unica analisi completa.
Atassia spinocerebellare
Le atassie spinocerebellari (SCA) costituiscono un gruppo di oltre 40 malattie degenerative del cervelletto a trasmissione autosomica dominante e a decorso progressivo, classificate da SCA1 a SCA48+ man mano che vengono identificati nuovi geni. Le SCA più comuni a livello mondiale sono la SCA3/malattia di Machado-Joseph (espansione CAG dell'ATXN3, ~21% a livello globale), la SCA2 (espansione CAG dell'ATXN2, ~15%), SCA6 (espansione CAG del gene CACNA1A, ~15%), SCA1 (espansione CAG del gene ATXN1, ~6%) e SCA7 (espansione CAG del gene ATXN7, ~5%). La prevalenza complessiva delle SCA è di circa 1-5 casi ogni 100.000 persone, con variazioni a seconda della popolazione e dell’area geografica.
Le SCA si manifestano con atassia cerebellare progressiva (instabilità dell'andatura, disartria, anomalie oculomotorie) e con caratteristiche aggiuntive variabili a seconda del sottotipo specifico: la SCA1 e la SCA2 presentano segni piramidali e neuropatia periferica; la SCA3 presenta distonia, oftalmoplegia e parkinsonismo; la SCA6 è un'atassia cerebellare pura a esordio tardivo; la SCA7 include la degenerazione retinica progressiva (l'unica SCA con distrofia maculare). L'età di esordio è inversamente correlata alla lunghezza dell'espansione della ripetizione (anticipazione — ripetizioni più lunghe causano un esordio più precoce nelle generazioni successive, in particolare attraverso la trasmissione paterna).
Le terapie a base di oligonucleotidi antisenso (ASO) mirate ai trascritti dell’mRNA che codificano la poliglutamina sono attualmente in fase di sperimentazione clinica per la SCA1, la SCA2 e la SCA3, le tre forme più comuni di SCA da poliglutamina. Questi approcci di silenziamento genico mirano a ridurre la produzione di proteine tossiche. Inoltre, sono in fase di valutazione modulatori dei canali ionici e piccole molecole mirate alle vie di degenerazione cerebellare a valle. Tutti gli studi richiedono la conferma del sottotipo molecolare di SCA per l’arruolamento. L'importanza della diagnosi molecolare precoce va oltre l'attuale arruolamento negli studi: anche gli studi di storia naturale che stabiliscono i parametri di valutazione per studi futuri richiedono partecipanti genotipizzati.
La SCA7 è l'unica forma di SCA associata a degenerazione retinica: qualsiasi paziente che presenti atassia progressiva e distrofia maculare dovrebbe sottoporsi a un test di ripetizione del gene ATXN7. La componente retinica può precedere l'atassia, simulando una distrofia retinica isolata.
Non è possibile analizzare in sequenza oltre 40 sottotipi di SCA. La tecnologia di rilevamento delle ripetizioni ora consente al sequenziamento dell'intero genoma (WGS) di identificare le espansioni CAG e le ripetizioni non codificanti che in passato richiedevano test specifici.
Terapie ASO per la SCA1/2/3 in fase di sperimentazione clinica — il sottotipo molecolare determina l'idoneità agli approcci di silenziamento genico specifico
Gli oligonucleotidi antisenso progettati per silenziare l'mRNA di ATXN1 (SCA1), ATXN2 (SCA2) o ATXN3 (SCA3) sono specifici per ciascun gene: un ASO per la SCA1 non è efficace per la SCA3 e viceversa. L'arruolamento nella sperimentazione clinica richiede una diagnosi molecolare confermata con lunghezza dell'espansione ripetuta documentata. Senza la sottotipizzazione molecolare, i pazienti con atassia cerebellare progressiva clinicamente indistinguibile non possono accedere a studi specifici per gene. Il WGS identifica il sottotipo specifico di SCA da un unico test, ponendo fine ai test graduali su singolo gene che ritardano l'arruolamento nella sperimentazione.
L'anticipazione implica che i figli dei pazienti affetti da SCA possano sviluppare i sintomi con decenni di anticipo; i test presintomatici consentono di pianificare il futuro e di partecipare a studi clinici
Le espansioni delle ripetizioni CAG nelle SCA1/2/3/7 presentano un fenomeno di anticipazione: l’instabilità intergenerazionale delle ripetizioni (in particolare attraverso la trasmissione paterna) produce ripetizioni più lunghe nella prole, causando un esordio più precoce e una forma più grave della malattia. Un genitore con SCA3 insorta all'età di 45 anni potrebbe avere un figlio con insorgenza all'età di 25 anni. Il test presintomatico identifica i membri della famiglia a rischio prima dell'insorgenza dei sintomi, consentendo l'arruolamento in studi di prevenzione, la pianificazione della vita e l'accesso immediato a studi clinici quando i sintomi iniziano. La consulenza genetica prima del test presintomatico è essenziale.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
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Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per l'atassia spinocerebellare e altre patologie, sia rare che comuni. Supportiamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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