Atrofia muscolare spinale: una persona su 50 è portatrice di una variante del gene SMN1. L'identificazione dei portatori prima della pianificazione familiare e la diagnosi precoce nei neonati consentono l'accesso a terapie geniche in grado di cambiare radicalmente l'esito della malattia.

Spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive motor neuron disease caused by loss of function of SMN1 (survival motor neuron 1) gene, resulting in degeneration of anterior horn motor neurons. Incidence is approximately 1 in 6,000–10,000 live births; carrier frequency is approximately 1 in 50 across populations. SMA is characterized by progressive weakness, starting proximally and advancing distally, with respiratory and bulbar involvement in severe forms. The disease is classified into types based on age of onset and maximum motor function achieved: Type I (severe, onset <6 months, never able to sit independently, often fatal by age 2 without treatment), Type II (intermediate, onset 6–18 months, able to sit but never walk), Type III (mild, onset >18 months, able to walk), and Type IV (adult-onset). Approximately 95–98% of SMA cases are caused by homozygous deletion of SMN1 exons 7–8; the remaining cases result from homozygous or compound heterozygous point mutations. Disease severity is dramatically modulated by SMN2 copy number: SMN2 encodes an almost identical protein but with a critical splicing difference that produces mostly non-functional truncated protein; however, approximately 15% of SMN2 transcripts include exon 7, producing functional SMN protein.

SMN1 e SMN2 sono geni quasi identici (99,9% di omologia di sequenza) situati in tandem sul cromosoma 5q13, una regione caratterizzata da un’elevata omologia di sequenza e da frequenti variazioni del numero di copie. Il gene SMN codifica la proteina di sopravvivenza dei motoneuroni, fondamentale per la biogenesi degli snRNP e lo splicing dell’mRNA nei neuroni; la perdita della proteina SMN causa la degenerazione dei motoneuroni. SMN2 è presente in più copie nella maggior parte degli individui (1–4 copie, mediana 2) a causa della duplicazione. Sebbene SMN2 non possa compensare completamente la perdita di SMN1 a causa della carenza di splicing dell'esone 7, il numero di copie di SMN2 determina in modo critico la gravità della malattia: 1–2 copie producono tipicamente il Tipo I (grave); 3 copie producono il Tipo II (intermedio); 3–4 copie sono correlate al Tipo III (lieve). I pazienti affetti da SMA presintomatica individuati tramite screening neonatale con 2–3 copie di SMN2 sono a rischio di Tipo I o II; quelli con ≥4 copie presentano un rischio immediato inferiore, sebbene un trattamento precoce possa comunque prevenire l'espressione del fenotipo.

La genotipizzazione dei geni SMN1/SMN2 è fondamentale per la diagnosi della SMA e la scelta della terapia. Sono disponibili tre terapie approvate: nusinersen (Spinraza), un oligonucleotide antisenso somministrato per via intratecale che modula lo splicing del gene SMN2 per aumentare l’inclusione dell’esone 7 e la produzione della proteina SMN2 a lunghezza intera; onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), una terapia genica che utilizza l'AAV9 per somministrare cDNA SMN1 funzionale per via endovenosa in un'unica infusione — un approccio curativo una tantum ora preferito nei pazienti presintomatici; e risdiplam (Evrysdi), un modificatore dello splicing orale che consente il trattamento domiciliare. Il trattamento presintomatico (neonati con diagnosi alla nascita) produce risultati notevolmente migliori: la maggior parte dei neonati presintomatici trattati non sviluppa mai sintomi osservabili di SMA e raggiunge tappe motorie normali o quasi normali. Il numero di copie di SMN2 aiuta a prevedere la gravità naturale della malattia e guida la prognosi, sebbene il trattamento precoce possa prevenire l'espressione del fenotipo anche nei pazienti destinati ad essere di Tipo I.