Sindrome di Smith-Lemli-Opitz — un disturbo della biosintesi del colesterolo che presenta una delle frequenze di portatori più elevate tra tutte le malattie rare (1-2% nella popolazione europea), in cui l'integrazione precoce di colesterolo migliora la crescita, il comportamento e gli esiti dello sviluppo.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutte le varianti del gene DHCR7 — compresa la variante di splicing IVS8-1G>C, molto diffusa, che rappresenta circa il 30% degli alleli europei — consentendo uno screening accurato dei portatori e una diagnosi precoce nelle famiglie a rischio.
Sindrome di Smith-Lemli-Opitz
La sindrome di Smith-Lemli-Opitz (SLOS) è una malattia autosomica recessiva che compromette la biosintesi de novo del colesterolo, causata da varianti patogene nel gene DHCR7 (7-deidrocolesterolo reduttasi, cromosoma 11q13.4). Il gene DHCR7 catalizza la fase finale della sintesi del colesterolo: la riduzione del 7-deidrocolesterolo (7-DHC) in colesterolo. La carenza di DHCR7 produce livelli elevati di 7-DHC e livelli ridotti di colesterolo in tutti i tessuti, interrompendo molteplici vie di sviluppo e di segnalazione dipendenti dal colesterolo. La SLOS colpisce circa 1 nascita su 20.000-60.000 nelle popolazioni europee, con una frequenza dei portatori dell'1-2% — sostanzialmente superiore a quella prevista dalla prevalenza clinica, il che suggerisce una significativa letalità prenatale.
La SLOS si presenta con uno spettro clinico altamente variabile. Le forme gravi causano anomalie congenite multiple: oloprosencefalia, genitali ambigui nei maschi 46,XY, polidattilia, sindattilia delle dita 2-3 del piede (sindattilia a Y, quasi patognomonica), palatoschisi, difetti cardiaci congeniti e malformazioni renali. Le forme più lievi si presentano con disabilità intellettiva, anomalie comportamentali (caratteristiche dello spettro autistico, comportamenti autolesionistici, iperreattività sensoriale), difficoltà di alimentazione e fotosensibilità senza gravi malformazioni strutturali. La sindattilia delle dita 2-3 del piede è presente praticamente in tutti gli individui affetti ed è spesso il primo indizio clinico.
Il trattamento con integratori orali di colesterolo (tuorlo d’uovo, colesterolo di grado farmaceutico) migliora la crescita, il comportamento e la socializzazione in molti pazienti. L’integrazione di colesterolo non corregge le malformazioni strutturali formatisi durante lo sviluppo embrionale, ma può migliorare la crescita postnatale e gli esiti comportamentali — rendendo importanti la diagnosi precoce e l’avvio tempestivo del trattamento. La terapia antiossidante (vitamina E, simvastatina per ridurre i livelli tossici di 7-DHC) è attualmente oggetto di studio. La diagnosi prenatale nelle famiglie a rischio consente l'immediata integrazione postnatale di colesterolo e l'evitare farmaci che riducono il colesterolo.
La sindattilia delle dita 2-3 del piede («sindattilia a Y») è presente praticamente in tutti i pazienti affetti da SLOS e spesso costituisce il primo indizio clinico: qualsiasi bambino con sindattilia delle dita 2-3 del piede e ritardo dello sviluppo dovrebbe sottoporsi a un esame del livello 7-DHC.
La frequenza dei portatori di SLOS, pari all'1-2% nella popolazione europea, è notevolmente elevata per una malattia rara. La discrepanza tra la frequenza dei portatori e la prevalenza clinica suggerisce un numero considerevole di aborti spontanei, il che rende l'identificazione dei portatori fondamentale per la consulenza riproduttiva.
Una frequenza di portatori dell'1-2% significa che circa 1 coppia europea su 10.000 è composta da due portatori — la maggior parte dei quali non viene mai identificata prima della nascita di un bambino affetto
La frequenza dei portatori del gene DHCR7, pari all’1-2% nelle popolazioni europee, è paragonabile a quella dei portatori della fibrosi cistica (CFTR). Tuttavia, la SLOS è raramente inclusa nei pannelli standard di screening dei portatori, il che significa che le coppie portatrici non vengono identificate prima del concepimento. Considerando che la SLOS grave causa malformazioni congenite devastanti e che la letalità prenatale può rappresentare una percentuale significativa dei feti affetti, l’identificazione dei portatori consente una pianificazione riproduttiva consapevole. Il sequenziamento dell'intero genoma identifica lo stato di portatore del gene DHCR7 insieme a tutti gli altri geni oggetto di screening in un'unica valutazione completa.
L'integrazione di colesterolo migliora il comportamento e la crescita, ma solo se la diagnosi viene effettuata e il trattamento avviato tempestivamente
Numerose serie cliniche dimostrano che l’integrazione di colesterolo nei pazienti affetti da SLOS migliora la velocità di crescita, riduce la fotosensibilità, migliora il sonno e riduce l’irritabilità comportamentale e i comportamenti autolesionistici. Questi miglioramenti dipendono dall’inizio precoce del trattamento: l’integrazione di colesterolo avviata nel periodo neonatale può produrre esiti migliori rispetto a quella iniziata dopo mesi o anni di carenza di colesterolo. La diagnosi molecolare del gene DHCR7 in una famiglia con un bambino affetto consente la diagnosi prenatale e l’immediata integrazione di colesterolo nel neonato in caso di successive gravidanze affette.
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