Artrite reumatoide — Le varianti dei geni HLA e dei geni immunitari influenzano la predisposizione alla malattia, la sua gravità e la risposta al trattamento. Il profilo genetico può aiutare a orientare la scelta terapeutica e a prevedere il decorso della malattia.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica le varianti dei geni HLA e delle vie immunitarie che influenzano il rischio di artrite reumatoide e la risposta al trattamento, fornendo un quadro più completo a voi e al vostro medico.
Artrite reumatoide
L'artrite reumatoide (AR) è una malattia autoimmune sistemica cronica caratterizzata da un'infiammazione poliarticolare simmetrica che porta alla progressiva distruzione articolare e alla perdita di funzionalità. La prevalenza è pari a circa lo 0,5-1% della popolazione mondiale; colpisce le donne circa 2,5 volte più spesso degli uomini, con un esordio tipico tra i 40 e i 60 anni (sebbene possa manifestarsi a qualsiasi età). L'ereditabilità è stimata a circa il 60%, il che indica un forte contributo genetico allo sviluppo della malattia. Sono stati identificati più di 100 loci GWAS che contribuiscono alla suscettibilità all'AR; i fattori di rischio genetici più forti si trovano nella regione HLA, in particolare alleli HLA-DRB1 specifici che condividono una sequenza aminoacidica comune nel solco di legame del peptide chiamato "epitopo condiviso" (SE).
HLA-DRB1 e PTPN22 rappresentano insieme circa il 40% del rischio genetico totale nell'AR. L'HLA-DRB1 codifica una molecola del Complesso Maggiore di Istocompatibilità (MHC) di classe II; specifici alleli dell'HLA-DRB1 (DRB1*04:01, DRB1*04:04, DRB1*01:01) condividono sequenze aminoacidiche (posizioni 71, 74) che definiscono l'"epitopo condiviso". Questo epitopo condiviso si lega preferenzialmente ai peptidi citrullinati e li presenta alle cellule T CD4+, guidando l’attivazione delle cellule T autoreattive e producendo le risposte anticorpali anti-proteine citrullinate (anti-CCP) caratteristiche dell’AR. Il gene PTPN22 codifica per la proteina tirosina fosfatasi N22, coinvolta nella segnalazione del recettore delle cellule T; le varianti con perdita di funzione (Arg620Trp) aumentano paradossalmente l’attivazione delle cellule T autoreattive.
L'AR non è una semplice malattia mendeliana, bensì una condizione multigenica complessa in cui molteplici fattori di rischio genetici si combinano con fattori scatenanti ambientali (fumo, infezioni, fattori alimentari) ed eventi immunologici per determinare l'insorgenza della malattia. La tipizzazione dell'epitopo condiviso HLA-DRB1 ha valore prognostico: i pazienti portatori di alleli dell'epitopo condiviso presentano tassi più elevati di positività agli anti-CCP, alterazioni radiografiche più gravi, esiti clinici peggiori e tassi di risposta più elevati a determinati DMARD. La comprensione delle basi genetiche dell'AR ha portato allo sviluppo di terapie mirate: l'inibizione della via dell'IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) è stata sviluppata sulla base dell'identificazione, tramite GWAS, dell'IL23R come locus di suscettibilità all'AR, fornendo ora nuove opzioni terapeutiche per i pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali.
I test genetici non sono di routine nella diagnosi dell'AR. Genome Test consente di ottenere un profilo di rischio completo man mano che questa pratica clinica si diffonde.
La RA coinvolge oltre 100 loci genetici, ciascuno con un effetto individuale modesto
Il contributo genetico all'AR coinvolge oltre 100 loci, ciascuno con un effetto individuale di entità limitata; gli attuali test su singoli geni o su pannelli genici ristretti non sono in grado di individuare tutti i fattori coinvolti. La tipizzazione HLA-DRB1 viene talvolta eseguita per la valutazione della prognosi, ma non è di routine. I test genetici non sostituiscono la diagnosi clinica e gli esami sierologici (fattore reumatoide, anticorpi anti-CCP). Tuttavia, il sequenziamento dell'intero genoma fornisce i dati completi sulle varianti del GWAS necessari per il futuro calcolo del punteggio di rischio poligenico, consentendo una valutazione del rischio genetico personalizzata che potrebbe eventualmente guidare l'intensità della terapia e fornire informazioni utili per lo screening familiare.
Le conoscenze genetiche hanno rivoluzionato lo sviluppo dei farmaci per l'AR
La scoperta fondamentale secondo cui le varianti del gene IL23R proteggono dall’AR ha portato direttamente allo sviluppo di terapie: gli inibitori della via dell’IL-23 (ustekinumab, risankizumab, guselkumab) sono ora approvati per l’AR e producono risposte significative in alcuni sottogruppi di pazienti. Allo stesso modo, l'identificazione di STAT4 come locus di suscettibilità ha guidato lo sviluppo di terapie mirate a STAT4. La comprensione delle basi genetiche dell'AR ha guidato in modo determinante lo sviluppo dei farmaci e potrebbe alla fine consentire approcci di medicina personalizzata — selezionando terapie biologiche specifiche basate sui profili genetici individuali per ottimizzare i tassi di risposta e ridurre al minimo gli effetti collaterali.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
Collaboriamo con associazioni di tutela dei pazienti in tutto il mondo.
Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per l'artrite reumatoide e altre patologie, sia rare che comuni. Supportiamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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