Retinoblastoma: il tumore intraoculare più comune nell'infanzia, in cui lo stato del gene RB1 germinale determina la necessità di un monitoraggio per il rischio di tumori secondari per il resto della vita del sopravvissuto.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutti i tipi di varianti del gene RB1 — comprese le mutazioni a mosaico che i test standard sul sangue potrebbero non rilevare — e chiarisce la distinzione tra mutazioni germinali e somatiche, che determina le esigenze di sorveglianza oncologica nel corso della vita.
Retinoblastoma
Il retinoblastoma (Rb) è il tumore intraoculare più comune dell'infanzia; colpisce circa 1 neonato su 15.000-20.000 e ogni anno vengono diagnosticati circa 8.000 nuovi casi in tutto il mondo. Ha origine dai retinoblasti, cellule precursori immature della retina, a causa dell'inattivazione biallelica del gene oncosoppressore RB1 sul cromosoma 13q14.2 — il primo gene oncosoppressore caratterizzato a livello molecolare. Il retinoblastoma si manifesta con leucocoria (riflesso pupillare bianco), strabismo e perdita della vista, solitamente nei bambini di età inferiore ai 5 anni. Con le attuali terapie, la sopravvivenza globale supera il 95% nei paesi ad alto reddito, sebbene i risultati varino notevolmente a seconda dello stadio della malattia e della disponibilità di risorse.
Circa il 40% dei casi di retinoblastoma è di tipo ereditario, causato da una variante patogena germinale (costituzionale) del gene RB1. Il retinoblastoma ereditario è tipicamente bilaterale (75-80%) o multifocale, con un’età mediana alla diagnosi inferiore rispetto ai casi sporadici. Il restante ~60% dei casi è sporadico (non ereditario), causato da due mutazioni somatiche del gene RB1 in una singola cellula retinica. Il retinoblastoma unilaterale può essere ereditario o sporadico: circa il 15% dei casi unilaterali presenta varianti germinali del gene RB1, una percentuale che sale a quasi il 100% nei casi bilaterali. Circa il 10-15% dei retinoblastomi unilaterali senza una variante germinale rilevabile presenta mutazioni somatiche a mosaico del gene RB1 rilevabili solo nel tumore o mediante sequenziamento approfondito del sangue.
La differenza fondamentale tra il retinoblastoma ereditario e quello non ereditario non risiede nella prognosi del tumore oculare, bensì nel rischio di sviluppare un secondo tumore nel corso della vita. I portatori ereditari del gene RB1 presentano un rischio cumulativo stimato del 50% di sviluppare un secondo tumore primario entro i 50 anni, prevalentemente osteosarcomi correlati al campo di irradiazione, sarcomi dei tessuti molli e melanoma. Questo rischio è notevolmente aumentato dalla radioterapia, che viene evitata, ove possibile, nei portatori germinali del gene RB1. La sopravvivenza al retinoblastoma ereditario comporta l'attuazione di un protocollo di sorveglianza a vita: imaging regolare per i tumori dei tessuti molli e delle ossa, esposizione limitata ai raggi UV e test genetici a cascata sulla prole con esame oftalmologico durante l'infanzia. Sono attualmente in fase di studio la terapia genica e approcci mirati alla via RB1.
Le mutazioni del gene RB1 di tipo mosaico — in cui la variante germinale è presente solo in una parte delle cellule — si riscontrano in circa il 10-12% dei casi di retinoblastoma ereditario e potrebbero sfuggire al sequenziamento standard su campioni di sangue. Il sequenziamento approfondito e l'analisi del tessuto tumorale migliorano l'individuazione.
Per determinare lo stato del gene RB1 in mosaico germinale rispetto a quello somatico è necessario analizzare sia il sangue che il tessuto tumorale con una profondità di sequenziamento che i pannelli standard potrebbero non raggiungere. Le varianti in mosaico presenti nel sangue con una frazione allelica compresa tra il 5% e il 20% non vengono rilevate dai test convenzionali.
Le varianti del gene RB1 a mosaico non vengono individuate dai test standard sulla linea germinale e hanno conseguenze cliniche per l'intera famiglia
Il mosaicismo somatico nel retinoblastoma — in cui la variante patogena del gene RB1 è insorta in fase post-zigotica ed è presente solo in un sottogruppo di cellule — colpisce circa il 10-12% dei casi ereditari. I genitori di un paziente indice con RB1 mosaico possono essi stessi presentare mosaicismo con frazioni alleliche della variante molto basse. Il sequenziamento standard dell'esoma e del pannello è calibrato per le varianti eterozigoti germinali con una frazione allelica di circa il 50%; le varianti mosaico presenti al 10-20% possono risultare al di sotto della soglia di identificazione delle varianti. Il sequenziamento approfondito dell'intero genoma con sensibilità potenziata per le varianti a bassa frazione allelica migliora il rilevamento del mosaicismo. La mancata individuazione di una variante RB1 germinale mosaica in un genitore porterebbe a una consulenza errata sul rischio di ricorrenza, presentando la gravidanza successiva come priva di rischio quando in realtà il genitore può trasmettere la variante.
Lo stato del gene RB1 germinale determina le scelte relative alla radioterapia durante il trattamento del tumore
La radioterapia a fasci esterni per il retinoblastoma aumenta in modo significativo il rischio di tumori primari secondari nei portatori di mutazioni germinali del gene RB1 all'interno del campo di irradiazione, in particolare l'osteosarcoma della regione orbitale. Per questo motivo, l'attuale gestione del retinoblastoma ereditario privilegia fortemente gli approcci non radioterapici (chemioterapia intra-arteriosa, melfalan intravitreale, trattamenti focali) quando possibile, proprio per evitare il rischio di tumori secondari associati alle radiazioni. Prendere questa decisione terapeutica richiede la conoscenza dello stato del gene RB1 germinale al momento del trattamento iniziale — non anni dopo, quando si sviluppa un secondo tumore. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce il genotipo RB1 completo, compreso il rilevamento del mosaico, per orientare la pianificazione del trattamento fin dal primo giorno.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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