Deficit di piruvato chinasi — il difetto enzimatico glicolitico più comune all’origine dell’anemia emolitica cronica, per il quale è ora disponibile la prima terapia modificante il decorso della malattia approvata dalla FDA (mitapivat, 2022), in cui il genotipo del gene PKLR determina la risposta al trattamento.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica tutte le varianti del gene PKLR, consentendo di stabilire se il mitapivat (Pyrukynd) attiverà l'enzima piruvato chinasi mutante specifico del paziente o se la variante produce una proteina che non può essere ripristinata farmacologicamente.
Anemia emolitica ereditaria — Carenza di glucosio-6-fosfato isomerasi e carenza di piruvato chinasi
Il deficit di piruvato chinasi (PKD) è il difetto enzimatico glicolitico più comune all’origine dell’anemia emolitica ereditaria non sferocitica (HNSHA), che colpisce circa 1 persona su 20.000 in tutto il mondo. È causato da varianti patogene autosomiche recessive nel gene PKLR (cromosoma 1q22), che codifica l’isoforma epatica/eritrocitaria della piruvato chinasi. Il deficit di PK compromette la produzione glicolitica di ATP nei globuli rossi maturi (che sono privi di mitocondri e dipendono interamente dalla glicolisi per l’energia), causando emolisi extravascolare cronica con anemia, reticolocitosi, ittero, splenomegalia e calcoli biliari.
La gravità clinica varia notevolmente: si va dall’emolisi completamente compensata (emoglobina normale mantenuta grazie a un aumento della produzione di reticolociti) all’anemia grave trasfusionale, che richiede trasfusioni regolari di globuli rossi fin dalla prima infanzia. Nelle forme più gravi si verifica l'idrope fetale. Il sovraccarico di ferro è una delle principali complicanze a lungo termine, che si sviluppa sia nei pazienti che necessitano di trasfusioni sia in quelli che non ne necessitano, a causa di un assorbimento intestinale inappropriato del ferro determinato dall'emolisi cronica e dall'eritropoiesi inefficace. La splenectomia allevia parzialmente l'anemia ma non la cura e comporta un rischio di infezione per tutta la vita.
Il mitapivat (Pyrukynd, Agios Pharmaceuticals) è stato approvato dalla FDA nel 2022 per il trattamento dell’anemia emolitica negli adulti affetti da PKD: si tratta della prima terapia modificante il decorso della malattia per qualsiasi enzimopatia glicolitica. Il mitapivat è un attivatore allosterico orale della piruvato chinasi che si lega al tetramero della PK e lo stabilizza, aumentando l’attività catalitica dell’enzima mutante. Il trattamento aumenta l'emoglobina, riduce i marcatori di emolisi e, nei pazienti che necessitano di trasfusioni, può ridurre o eliminare la necessità di trasfusioni. Tuttavia, la risposta al mitapivat dipende dallo specifico genotipo PKLR: le varianti che non producono proteine (alleli nulli) non possono essere attivate farmacologicamente. Per la pianificazione del trattamento è necessaria la genotipizzazione molecolare del PKLR.
Il mitapivat è in grado di attivare solo le varianti della PK che producono un enzima strutturalmente intatto ma funzionalmente compromesso. Le varianti PKLR nulle (che non producono alcuna proteina) non rispondono al trattamento. È il genotipo a determinare se il farmaco ha un bersaglio molecolare su cui agire.
In passato, la PKD veniva trattata esclusivamente con splenectomia e supporto trasfusionale. Il mitapivat cambia questa situazione, ma per stabilire l'idoneità al trattamento è necessario eseguire un genotipizzazione molecolare della PKLR, al fine di determinare se la variante specifica possa essere trattata farmacologicamente.
La reattività del mitapivato dipende dal fatto che la variante del gene PKLR produca o meno un enzima attivabile: la genotipizzazione molecolare consente di prevedere questo aspetto
Le varianti missenso del gene PKLR che producono un enzima piruvato chinasi strutturalmente intatto ma con funzionalità cinetica compromessa sono candidate all’attivazione da parte del mitapivat: il farmaco stabilizza il tetramero della PK e ripristina parzialmente l’efficienza catalitica. Al contrario, le varianti nonsense, frameshift o di splicing del gene PKLR che non producono alcuna proteina stabile non possono essere recuperate farmacologicamente. I pazienti omozigoti per alleli nulli sono considerati non-responder, mentre i pazienti eterozigoti composti per un allele missenso e uno nullo hanno un potenziale di risposta intermedio (un allele può essere attivato). Questa relazione genotipo-risposta è clinicamente validata e determina direttamente la pianificazione del trattamento.
L'eccesso di ferro nella PKD si sviluppa anche in assenza di trasfusioni: la diagnosi molecolare porta a un monitoraggio proattivo dei livelli di ferro
A differenza della talassemia, in cui il sovraccarico di ferro è dovuto principalmente alle trasfusioni, nei pazienti affetti da PKD il sovraccarico di ferro deriva da un maggiore assorbimento intestinale del ferro, mediato dalla soppressione dell’epcidina. I pazienti affetti da PKD non dipendenti dalle trasfusioni possono sviluppare un significativo deposito di ferro nel fegato e, alla fine, una cirrosi senza un monitoraggio proattivo e una terapia chelante. La diagnosi molecolare della PKD — piuttosto che una vaga diagnosi di "anemia emolitica cronica" — garantisce che il paziente venga inserito in adeguati protocolli di monitoraggio del ferro (ferritina regolare, risonanza magnetica epatica T2*) e riceva una terapia chelante quando indicato.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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