Immunodeficienza primaria — Oltre 450 malattie genetiche in cui le infezioni ricorrenti costituiscono un sintomo, non una diagnosi, e in cui l'identificazione molecolare del gene specifico apre la strada a terapie mirate, trapianti curativi e terapie geniche.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di analizzare contemporaneamente tutti gli oltre 450 geni responsabili delle immunodeficienze primarie — dalla SCID (un'emergenza neonatale) alla CVID (la PID sintomatica più comune negli adulti) — fornendo la diagnosi molecolare che determina se sia indicata una terapia curativa o di supporto.
Disturbi da immunodeficienza primaria
Le immunodeficienze primarie (PID, note anche come errori congeniti dell'immunità) comprendono oltre 450 patologie di origine genetica che compromettono lo sviluppo e/o la funzione del sistema immunitario. L'Unione Internazionale delle Società Immunologiche (IUIS) classifica le PID in 10 categorie, tra cui le immunodeficienze combinate (SCID), le carenze prevalentemente di anticorpi (CVID, XLA), i difetti dei fagociti (CGD), le carenze del complemento e le condizioni autoinfiammatorie. La prevalenza delle PID è stimata a 1 su 1.200 — un dato notevolmente superiore a quanto stimato in precedenza, con la maggior parte dei casi non diagnosticati.
L'immunodeficienza combinata grave (SCID) — causata da varianti nei geni IL2RG (legata al cromosoma X, la forma più comune), ADA, JAK3, RAG1/RAG2, IL7R e altri — costituisce un'emergenza neonatale: i neonati affetti sono praticamente privi di linfociti T funzionali e, in assenza di un trattamento definitivo, muoiono per infezioni opportunistiche entro il primo anno di vita. Lo screening neonatale per la SCID (tramite test TREC) viene ora eseguito in tutti gli Stati Uniti, consentendo di identificare i neonati affetti prima della comparsa della prima infezione. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima dei 3,5 mesi di età, in assenza di infezioni precedenti, garantisce una sopravvivenza superiore al 95%, rendendo la SCID un paradigma di successo del trattamento presintomatico.
Oltre alla SCID, lo spettro delle PID comprende l’immunodeficienza comune variabile (CVID — la PID sintomatica più comune negli adulti, che colpisce circa 1 persona su 25.000), l’agammaglobulinemia legata al cromosoma X (XLA, BTK), la malattia granulomatosa cronica (CGD, CYBB) e centinaia di patologie più rare. Stanno emergendo terapie mirate: leniolisib (FDA 2023) per la sindrome da PI3Kδ attivata (APDS), terapia genica per l'ADA-SCID e la SCID legata al cromosoma X, inibitori JAK per specifici sottotipi di PID. La diagnosi molecolare è necessaria per tutte le terapie mirate ed è essenziale per la selezione dei donatori di trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e per la pianificazione del regime di condizionamento.
Il leniolisib (Joenja, approvato dalla FDA nel 2023) è la prima terapia mirata per la sindrome da PI3Kδ attivata (APDS), causata da varianti con guadagno di funzione dei geni PIK3CD o PIK3R1. Per la prescrizione è necessaria una conferma molecolare. Il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) consente di identificare tutte le varianti dell'APDS.
Non è possibile valutare oltre 450 geni PID mediante un unico test immunologico. I livelli di immunoglobuline e i sottogruppi linfocitari consentono di identificare l'immunodeficienza, ma non la sua causa genetica: per una gestione definitiva è necessaria una diagnosi molecolare.
La SCID è curabile se diagnosticata prima della prima infezione: un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) effettuato prima dei 3,5 mesi garantisce una sopravvivenza superiore al 95%
Il gene specifico responsabile della SCID determina il regime di condizionamento ottimale per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), la selezione del donatore e la fattibilità della terapia genica come alternativa. Per la SCID da IL2RG (legata al cromosoma X) esiste un programma attivo di terapia genica. L'ADA-SCID dispone di una terapia genica approvata (Strimvelis). L'SCID RAG1/RAG2 richiede un condizionamento mieloablativo per l'attecchimento. Queste decisioni di trapianto specifiche per gene richiedono una diagnosi molecolare rapida nel periodo neonatale, idealmente entro le prime settimane di vita. Il WGS fornisce una valutazione completa del gene SCID più rapidamente rispetto ai test sequenziali su singolo gene.
La CVID colpisce 1 adulto su 25.000; molti di essi presentano varianti monogeniche per le quali esistono terapie mirate specifiche
In passato, la CVID era considerata una diagnosi di esclusione con base genetica sconosciuta. Studi genomici hanno individuato cause monogeniche nel 25-30% dei pazienti affetti da CVID, tra cui TNFRSF13B (TACI), NFKB1, CTLA4, PIK3CD, PIK3R1, LRBA e altri. Per molti di questi esistono terapie mirate specifiche: abatacept per il deficit di CTLA4/LRBA, leniolisib per il guadagno di funzione di PIK3CD. I pazienti che ricevono solo la terapia standard di sostituzione con immunoglobuline possono trarre beneficio da una terapia mirata aggiuntiva una volta che la loro causa genetica specifica è stata identificata tramite WGS.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
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