Porfiria acuta intermittente — episodi addominali gravi causati da varianti del gene HMBS. La conferma genetica pone fine all'incertezza diagnostica e consente di individuare i farmaci e i fattori scatenanti da evitare per tutta la vita.
Il sequenziamento dell'intero genoma identifica le varianti del gene HMBS che determinano la predisposizione alla porfiria acuta intermittente, consentendo lo screening dei portatori e la prevenzione personalizzata dei fattori scatenanti.
Porfiria acuta intermittente (AIP)
La porfiria acuta intermittente (AIP) è una rara malattia autosomica dominante della biosintesi dell'eme, caratterizzata da attacchi neuroviscerali acuti scatenati da specifici farmaci, sbalzi ormonali, digiuno, stress o malattie. La prevalenza è di circa 1 su 75.000, sebbene la prevalenza esatta sia incerta a causa della sottodiagnosi. Gli attacchi acuti sono caratterizzati da forte dolore addominale (spesso colico), nausea, vomito, costipazione, tachicardia, ipertensione e sintomi neuropsichiatrici tra cui confusione, ansia, depressione e psicosi. Gli attacchi possono evolvere in complicanze pericolose, tra cui l'insufficienza respiratoria dovuta al coinvolgimento neuromuscolare. La penetranza è notevolmente bassa: solo circa lo 0,5-1% dei portatori della variante germinale HMBS sviluppa attacchi clinici; si osserva una penetranza di circa il 20% nelle famiglie note con casi precedenti. Una volta iniziati, gli attacchi sono ricorrenti, con stress, mestruazioni, digiuno o farmaci che ne scatenano la ricorrenza per decenni. Molti portatori non sviluppano mai un attacco e rimangono asintomatici. La malattia è stata descritta come "la piccola imitatrice" perché la presentazione acuta può mimare l'addome acuto, una crisi psichiatrica, una crisi epilettica o altre emergenze mediche.
Il gene HMBS codifica per l'idrossimetilbilano sintasi (porfobilinogeno deaminasi), il terzo enzima della via di biosintesi dell'eme. Esso catalizza la condensazione di quattro molecole di porfobilinogeno (PBG) in idrossimetilbilano (HMB), una fase fondamentale nella sintesi dell'eme. Le varianti HMBS con perdita di funzione causano una ridotta attività enzimatica, consentendo l'accumulo di intermedi a monte della via (acido δ-aminolevulinico, ALA, e porfobilinogeno, PBG), che sono neurotossici. Livelli elevati di ALA e PBG nelle urine sono diagnostici per la porfiria acuta. Sono state identificate più di 400 varianti dell'HMBS, comprese mutazioni nonsense, missenso e del sito di splicing che causano vari gradi di deficit enzimatico. Nei portatori asintomatici (la maggioranza), i livelli enzimatici sono sufficienti a prevenire gli attacchi a meno che non siano innescati da fattori che aumentano la richiesta di eme (ad esempio, farmaci che inducono gli enzimi del citocromo P450, portando a una maggiore richiesta del cofattore eme).
L'identificazione di una variante patogena del gene HMBS ha importanti implicazioni per lo stile di vita e la sicurezza terapeutica. I portatori confermati di AIP devono evitare i farmaci "porfirinogenici", tra cui i barbiturici (fenobarbitone, pentobarbital), le sulfonamidi, i contraccettivi orali (anche se alcune classi specifiche di ormoni potrebbero risultare più sicure), i FANS e molti altri; elenchi completi dei farmaci sono disponibili sui siti porphyria.org e debrisoquine.org. I portatori devono mantenere un adeguato apporto calorico (il digiuno è un fattore scatenante), gestire lo stress e ricevere formazione sul riconoscimento degli attacchi. Gli attacchi acuti vengono trattati con destrosio per via endovenosa o emina (ematina) per via endovenosa, essendo quest'ultima altamente efficace nel downregolare l'ALA sintasi e nel porre fine agli attacchi. Il givosiran (Givlaari), un farmaco a base di interferenza RNA che agisce sull'ALAS1 (l'enzima che limita la velocità della sintesi dell'eme), è stato approvato nel 2019 e, negli studi di fase 3, riduce la frequenza annualizzata degli attacchi da 12,5 a 3,2 attacchi all'anno: un importante progresso terapeutico. Per le donne, la gestione ormonale durante la gravidanza e la menopausa richiede un'attenta pianificazione.
La diagnosi della porfiria è complessa perché gli attacchi acuti sono rari e imprevedibili. La maggior parte dei portatori del gene HMBS è asintomatica e non viene mai diagnosticata.
La maggior parte delle persone portatrici di una variante dell'HMBS rimane asintomatica e non diagnosticata
Solo circa lo 0,5–1% dei portatori di varianti germinali del gene HMBS sviluppa attacchi clinici; nelle famiglie con casi noti si osserva una penetranza di circa il 20%. Molti pannelli per la porfiria si concentrano sulle varianti più comuni e potrebbero non rilevare mutazioni rare del gene HMBS. La diagnosi viene tipicamente effettuata misurando i livelli di PBG e ALA nelle urine durante o immediatamente dopo un attacco acuto (i livelli si normalizzano tra un attacco e l'altro, rendendo difficile la diagnosi retrospettiva). Il test di portatore è utile per i membri della famiglia presintomatici, ma non è di routine. Il sequenziamento dell'intero genoma rileva tutte le varianti HMBS, consentendo uno screening completo dei portatori nelle famiglie con AIP nota o in individui con attacchi neuroviscerali acuti inspiegabili.
Il genotipo HMBS consente di evitare i fattori scatenanti e prevenire gli attacchi per tutta la vita
I portatori confermati di AIP devono evitare in modo permanente i farmaci porfirinogenici (barbiturici, sulfonamidi, FANS e molti altri), mantenere un adeguato apporto calorico, gestire lo stress e ricevere informazioni su come riconoscere gli attacchi. Una diagnosi genetica consente lo screening a cascata dei parenti di primo grado, identificando i portatori che possono essere informati sui fattori scatenanti e sull’evitare determinati farmaci prima che si verifichi un attacco. Documentato nella cartella clinica e comunicato al paziente, il genotipo HMBS previene reazioni farmacologiche potenzialmente letali e guida strategie personalizzate di prevenzione degli attacchi. Givosiran (Givlaari), approvato per l'AIP, riduce la frequenza annualizzata degli attacchi da 12,5 a 3,2 attacchi all'anno e offre una nuova speranza a chi soffre di attacchi frequenti. L'identificazione precoce attraverso lo screening genetico consente la prevenzione piuttosto che la gestione delle crisi.
Il tuo DNA completo (non solo una parte)
I test genetici tradizionali analizzano insiemi limitati di geni, tralasciando gran parte del genoma. Noi sequenziamo il tuo genoma completo: ogni gene e ogni regione tra i geni.
Analisi approfondite e rapporti specialistici
Facile da leggere e con risposte su cui tu e il tuo medico potete basare le vostre decisioni. Non si tratta di un fascicolo da interpretare: oltre 200 referti clinici, organizzati per categoria.
Il tuo test acquista sempre più valore ogni anno
Il tuo DNA non cambia, ma la scienza del genoma sta facendo passi da gigante. Ogni mese vengono scoperte nuove associazioni tra varianti e malattie. Noi verifichiamo questi risultati e aggiorniamo automaticamente i tuoi referti. Il tuo test acquista sempre più valore ogni anno che passa.
I risultati che i medici ottengono nei casi più difficili.
Quarant'anni di incertezza. Un unico test.
Un paziente aveva trascorso decenni nel sistema sanitario britannico senza una diagnosi. I dati di Dante, accettati dai team clinici del Servizio Sanitario Nazionale (NHS) presso il Queen Elizabeth University Hospital di Glasgow, hanno permesso di identificare la sindrome di Noonan e una variante del gene RUNX1 associata alla leucemia che era rimasta inosservata. Dopo 40 anni, hanno finalmente ottenuto una risposta.
Una lettura completa offre un quadro completo.
Un paziente si è rivolto a Dante per indagare su un caso di paralisi periodica. L'analisi del genoma completo ha permesso di individuare una patologia cardiaca ereditaria concomitante — la sindrome di Brugada — che il medico curante ha confermato con un ECG. Il risultato ha inoltre chiarito la storia cardiaca irrisolta di un membro della famiglia. Un solo esame. Tutte le risposte in un unico risultato.
Sequenziamento effettuato nel 2019. I dati sono stati analizzati nel 2021.
Jennifer ha fatto sequenziare il proprio genoma con Dante due anni prima della diagnosi di cancro al seno. All’inizio della terapia, i dati farmacogenomici di Dante hanno indicato che la chemioterapia prescritta le avrebbe causato gravi effetti collaterali. Il suo medico ha scelto un’alternativa e lei ha iniziato un trattamento efficace fin dal primo giorno.
Ogni domanda di natura genetica merita una risposta esauriente.
Che tu stia cercando risposte oggi o voglia tutelare la tua salute per il futuro, l'analisi completa del tuo genoma è l'unico punto di partenza.
È una cosa di famiglia. Ora puoi scoprire se è scritto nei tuoi geni.
Il tuo genoma contiene varianti ereditarie associate a patologie quali malattie cardiache, tumori e disturbi neurologici. Le analizziamo tutte, con l'approfondimento clinico necessario per dare un senso ai risultati.
Scopri di più →Quando gli esami di laboratorio tradizionali dicono che stai bene. E tu sai che non è così.
I test diagnostici standard verificano una serie prestabilita di risultati. Noi sequenziamo il tuo DNA completo — comprese le parti che nessun test è stato progettato per analizzare. Se la risposta si trova nel tuo genoma, ti aiuteremo a trovarla.
Scopri di più →La tua diagnosi potrebbe essere corretta. Il tuo piano terapeutico potrebbe essere incompleto.
I tuoi geni determinano quali trattamenti hanno maggiori probabilità di funzionare — e quali no. Forniamo al tuo medico gli strumenti e le informazioni necessarie per definire il tuo piano terapeutico.
Scopri di più →È meglio saperlo prima che la situazione ti costringa a farti questa domanda.
Alcuni non aspettano una diagnosi o di conoscere la propria storia familiare per agire. Il sequenziamento dell'intero genoma offre subito un quadro genetico completo, così tu e il tuo medico potete prendere decisioni consapevoli prima che la situazione diventi urgente.
Scopri di più →Hai già fatto un test del DNA. Ecco cosa non è riuscito a dirti.
La maggior parte dei test del DNA destinati al grande pubblico analizza meno dello 0,1% del tuo genoma. Noi lo analizziamo tutto.
Scopri di più →Risultati di livello clinico. Scelti dai pazienti, apprezzati dai medici per i casi più complessi.
Il test Dante Genome ha aiutato gli specialisti di un ospedale di pronto soccorso nazionale del Regno Unito a diagnosticare la sindrome di Noonan e una rara variante genetica associata alla leucemia che era rimasta inosservata. Questo risultato ha cambiato il percorso terapeutico del paziente.
Accreditato da e pubblicato su
Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
Collaboriamo con associazioni di tutela dei pazienti in tutto il mondo.
Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per la porfiria acuta intermittente (AIP) e altre patologie, sia rare che comuni. Sosteniamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
Possiamo fornire report personalizzati, sconti per gruppi e pacchetti su misura per i vostri soci. Contattateci tramite il modulo e vi risponderemo entro due giorni lavorativi.
- Rapporti genomici personalizzati per i tuoi iscritti
- Sconti per gruppi e pacchetti personalizzati
- Qualsiasi paese — compresi i gruppi virtuali
- Patologie rare e comuni trattate
Messaggio ricevuto.
Ti ricontatteremo entro 2 giorni lavorativi. Per contattarci direttamente: hello@dantelabs.com
Un test.
Una vita di risposte.
Un unico kit, consegnato direttamente a casa tua. Il sequenziamento completo del tuo genoma secondo gli standard clinici utilizzati per le decisioni diagnostiche. Oltre 200 referti pronti per i medici, disponibili nel tuo Genome Manager in 6–8 settimane — permanenti e aggiornati man mano che la scienza progredisce.
Spedizione entro 48 ore · Risultati in 6–8 settimane
