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Rapporto sulle condizioni · Metabolico

Porfiria Acuta Intermittente

Il sequenziamento dell'intero genoma identifica varianti del gene HMBS che determinano la suscettibilità alla porfiria acuta intermittente, consentendo lo screening dei portatori e l'evitamento personalizzato dei fattori scatenanti.

Un rapporto sulle condizioni cerca varianti rare note per causare le condizioni che copre.

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Informazioni su questo condition

Un gruppo di malattie genetiche rare dovute ad alterazioni nella sintesi dell'eme, che provocano l'accumulo di porfirine e dei loro precursori, manifestandosi con sintomi neurologici, psichiatrici o cutanei.

La porfiria acuta intermittente (AIP) è una rara malattia autosomica dominante della biosintesi dell'eme, caratterizzata da attacchi acuti neuroviscerali scatenati da specifici farmaci, variazioni ormonali, digiuno, stress o malattie. La prevalenza è di circa 1 su 75.000, anche se la prevalenza esatta è incerta a causa della sottodiagnosi. Gli attacchi acuti si manifestano con dolore addominale intenso (spesso di tipo colico), nausea, vomito, stitichezza, tachicardia, ipertensione e sintomi neuropsichiatrici, tra cui confusione, ansia, depressione e psicosi. Gli attacchi possono evolvere in complicanze pericolose, tra cui insufficienza respiratoria dovuta al coinvolgimento neuromuscolare. La penetranza è notevolmente bassa: solo circa lo 0,5-1% dei portatori di varianti germinali del gene HMBS sviluppa attacchi clinici; nelle famiglie note con casi precedenti si osserva una penetranza di circa il 20%. Una volta iniziati, gli attacchi tendono a ripresentarsi, con lo stress, il ciclo mestruale, il digiuno o i farmaci che ne scatenano la recidiva per decenni. Molti portatori non sviluppano mai un attacco e restano asintomatici. La malattia è stata descritta come 'il piccolo imitatore' perché la presentazione acuta può simulare un addome acuto, una crisi psichiatrica, una crisi convulsiva o altre emergenze mediche.

Il gene HMBS codifica per l'idrossimetilbilano sintasi (porfobilinogeno deaminasi), il terzo enzima della via biosintetica dell'eme. Essa catalizza la condensazione di quattro molecole di porfobilinogeno (PBG) in idrossimetilbilano (HMB), un passaggio critico nella sintesi dell'eme. Le varianti HMBS con perdita di funzione causano una ridotta attività enzimatica, permettendo l'accumulo di intermedi a monte nella via (acido δ-aminolevulinico, ALA, e porfobilinogeno, PBG), che sono neurotossici. I livelli elevati di ALA e PBG nelle urine sono diagnostici per la porfiria acuta. Sono state identificate più di 400 varianti HMBS, incluse mutazioni nonsenso, missenso e a livello dei siti di splicing, che causano diversi gradi di deficit enzimatico. Nei portatori asintomatici (la maggioranza), i livelli enzimatici sono sufficienti a prevenire l'attacco, a meno che non vengano scatenati da fattori che aumentano la richiesta di eme (ad esempio farmaci che inducono gli enzimi del citocromo P450, con conseguente aumento della richiesta del cofattore eme).

L'identificazione di una variante patogenica HMBS ha importanti implicazioni per lo stile di vita e la sicurezza nell'uso dei farmaci. I portatori confermati di AIP devono evitare i farmaci 'porfirinogenici', tra cui barbiturici (fenobarbitale, pentobarbital), sulfonamidi, contraccettivi orali (sebbene alcuni sottogruppi ormonali possano essere più sicuri), FANS e molti altri; elenchi completi dei farmaci sono disponibili su porphyria.org e debrisoquine.org. I portatori devono assumere un apporto calorico adeguato (il digiuno è un fattore scatenante), gestire lo stress e ricevere un'educazione al riconoscimento degli attacchi. Gli attacchi acuti vengono trattati con destrosio per via endovenosa o con emina (ematina) per via endovenosa, quest'ultima molto efficace nel ridurre l'espressione dell'ALA sintasi e nell'interrompere gli attacchi. Givosiran (Givlaari), una terapia a interferenza dell'RNA che agisce su ALAS1 (l'enzima limitante la velocità della sintesi dell'eme), è stato approvato nel 2019 e riduce la frequenza annualizzata degli attacchi da 12,5 a 3,2 attacchi all'anno negli studi di fase 3, un importante progresso terapeutico. Per le donne, la gestione ormonale durante la gravidanza e in menopausa richiede un'attenta pianificazione.

La patologia che analizziamo

La porfiria è un gruppo di malattie in cui si accumulano sostanze chiamate porfirine, con effetti negativi sulla pelle o sul sistema nervoso. La maggior parte dei tipi è ereditaria, ma la porfiria cutanea tarda può anche essere dovuta a un aumento del ferro nel fegato, all'epatite C, all'alcol o all'HIV/AIDS.

Cosa cambia con una diagnosi

Prevenzione degli attacchi evitando i fattori scatenanti, destrosio o emina per via endovenosa durante gli attacchi acuti, terapia con interferenza dell'RNA (givosiran), consulenza genetica

Geni analizzati

Include 29 sottotipi correlati ↓
  • acquired porphyria
  • acute intermittent porphyria
  • autosomal erythropoietic protoporphyria
  • chester porphyria
  • CPOX-related hereditary coproporphyria
  • cutaneous porphyria
  • encephalopathy, porphyria-related
  • erythropoietic protoporphyria
  • erythropoietic uroporphyria associated with myeloid malignancy
  • familial porphyria cutanea tarda
  • harderoporphyria
  • hepatic cutaneous porphyria
  • hepatic porphyria
  • hepatoerythropoietic porphyria
  • hereditary coproporphyria
  • HMBS-related hepatic porphyria
  • inherited porphyria
  • leukoencephalopathy, porphyria-related
  • porphyria cutanea tarda
  • porphyria due to ALA dehydratase deficiency
  • porphyria, acute intermittent, nonerythroid variant
  • PPOX-related hepatic porphyria
  • protoporphyria, erythropoietic, 1
  • protoporphyria, erythropoietic, 2
  • sporadic porphyria cutanea tarda
  • UROD-related inherited porphyria
  • variegate porphyria
  • variegate porphyria, childhood-onset
  • X-linked erythropoietic protoporphyria
MONDO:0037939MedGen 1844832

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

La diagnosi di porfiria è complessa, poiché gli attacchi acuti sono rari e imprevedibili. La maggior parte dei portatori di varianti in HMBS è asintomatica e non riceve mai una diagnosi formale.

La maggior parte dei portatori di varianti nel gene HMBS rimane asintomatica e non diagnosticata

Solo circa lo 0,5-1% dei portatori di varianti germinali del gene HMBS sviluppa attacchi clinici; nelle famiglie con casi noti si osserva una penetranza di circa il 20%. Molti pannelli per la porfiria si concentrano sulle varianti più comuni e possono non individuare le rare mutazioni HMBS. La diagnosi viene generalmente effettuata misurando il PBG e l'ALA nelle urine durante o subito dopo un attacco acuto (i livelli si normalizzano tra un attacco e l'altro, rendendo difficile una diagnosi retrospettiva). Il test per i portatori è utile per i familiari presintomatici, ma non è una procedura di routine. Il sequenziamento dell'intero genoma individua tutte le varianti HMBS, consentendo uno screening completo dei portatori nelle famiglie con AIP nota o in individui con attacchi neuroviscerali acuti inspiegati.

La conoscenza del genotipo HMBS consente di evitare i fattori scatenanti e prevenire gli attacchi nel tempo

I portatori accertati di AIP devono evitare in modo permanente i farmaci porfirinogenici (barbiturici, sulfamidici, FANS e molti altri), garantire un apporto calorico costante, gestire i livelli di stress e acquisire familiarità con i sintomi premonitori di un attacco. La conferma genetica permette inoltre di avviare uno screening a cascata nei parenti di primo grado, individuando i portatori prima dell'eventuale comparsa dei sintomi per indirizzarli verso una corretta prevenzione. Registrare il genotipo HMBS nella documentazione clinica e condividerlo chiaramente con il paziente aiuta a prevenire reazioni avverse a farmaci potenzialmente letali e guida strategie preventive su misura. Givosiran (Givlaari), indicato per l'AIP, riduce il tasso annualizzato di attacchi da 12,5 a 3,2, aprendo nuove prospettive per chi soffre di riacutizzazioni frequenti. L'identificazione precoce attraverso lo screening genetico privilegia la prevenzione rispetto alla sola gestione dell'emergenza.

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