Malattia renale policistica — la malattia genetica potenzialmente letale più comune, che colpisce 1 persona su 400-1.000, in cui il genotipo specifico PKD1 o PKD2 permette di prevedere con un anticipo di decenni l’insorgenza dell’insufficienza renale e determina l’idoneità al trattamento con tolvaptan.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di determinare la sequenza completa del gene PKD1 — compresa una mappatura accurata dei suoi 6 pseudogeni che complicano il sequenziamento standard — e del gene PKD2, fornendo il genotipo in grado di prevedere il decorso verso l'insufficienza renale terminale (ESRD) e la risposta al trattamento.
Malattia renale policistica
La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è la malattia renale ereditaria più comune e una delle patologie genetiche potenzialmente letali più diffuse, che colpisce circa 1 persona su 400-1.000 — per un totale stimato di 12,5 milioni di individui in tutto il mondo. L'ADPKD è causata da varianti patogene nei geni PKD1 (~78% dei casi, cromosoma 16p13.3) o PKD2 (~15%, cromosoma 4q22.1), che codificano rispettivamente la policistina-1 e la policistina-2. Queste proteine formano un complesso di canali permeabili al calcio che rileva il flusso di liquidi nel cilio primario delle cellule epiteliali renali. Lo sviluppo progressivo di cisti renali bilaterali porta a un massiccio ingrossamento dei reni e, alla fine, a una malattia renale allo stadio terminale.
L'ADPKD provoca una crescita progressiva di cisti renali bilaterali nel corso di decenni, causando dolore al fianco, ematuria, ipertensione, infezioni del tratto urinario e nefrolitiasi. Le cisti epatiche si sviluppano in circa l'80% dei pazienti e sono in genere asintomatiche, ma in alcune donne possono causare una grave epatomegalia. Gli aneurismi intracranici si verificano in circa l'8% dei pazienti affetti da ADPKD (rispetto al 2-3% della popolazione generale); la rottura causa emorragia subaracnoidea con elevata mortalità. Il prolasso della valvola mitrale, i diverticoli del colon e le ernie inguinali sono caratteristiche associate. L'età media di ESRD è di circa 54 anni per la PKD1 e di 74 anni per la PKD2 — una differenza di 20 anni determinata interamente dal genotipo.
Il tolvaptan (Jynarque), un antagonista del recettore V2 della vasopressina, è stato approvato dalla FDA nel 2018 per il trattamento della PKD autosomica dominante (ADPKD) negli adulti a rischio di rapida progressione. Il tolvaptan riduce il tasso di crescita del volume renale totale e rallenta il declino della clearance glomerulare stimata (eGFR), ritardando l’insufficienza renale terminale (ESRD). L’indicazione approvata dalla FDA è specificamente rivolta all’ADPKD a rapida progressione — tipicamente le varianti troncanti del gene PKD1, che determinano la progressione più rapida. La classificazione di imaging Mayo (htTKV), combinata con il genotipo molecolare, fornisce la stratificazione del rischio più accurata per le decisioni terapeutiche relative al tolvaptan. Inoltre, lo screening per gli aneurismi intracranici (MRA cerebrale) è raccomandato per i pazienti affetti da ADPKD con storia familiare di aneurisma o emorragia subaracnoidea.
Le varianti troncanti del gene PKD1 (con spostamento del frame di lettura, nonsense o che alterano lo splicing) causano l'insufficienza renale terminale circa 12 anni prima rispetto alle varianti non troncanti (missenso) del gene PKD1. Il tipo specifico di variante permette di definire la prognosi in modo più preciso rispetto alla semplice distinzione tra PKD1 e PKD2.
Il gene PKD1 presenta 6 pseudogeni altamente omologhi sullo stesso cromosoma che ostacolano il sequenziamento standard. Il sequenziamento dell'intero genoma basato su letture lunghe mappa la regione degli pseudogeni per identificare le vere varianti patogene del gene PKD1.
La differenza tra PKD1 e PKD2 determina un intervallo di 20 anni nell'insorgenza dell'insufficienza renale terminale: il genotipo è il fattore predittivo più significativo della prognosi renale
L'età media alla comparsa dell'ESRD è di circa 54 anni per le varianti patogene del gene PKD1 e di circa 74 anni per quelle del gene PKD2; ciò rende il genotipo molecolare il singolo fattore predittivo più forte della prognosi renale nell'ADPKD, superiore al volume renale basale, all'età o alla pendenza dell'eGFR considerati singolarmente. Inoltre, le varianti troncanti del PKD1 causano l'ESRD circa 12 anni prima rispetto alle varianti non troncanti del PKD1, aggiungendo un ulteriore affinamento prognostico. Queste informazioni influenzano direttamente il processo decisionale clinico: il momento di inizio della terapia con tolvaptan, gli obiettivi di pressione arteriosa, le discussioni sulla pianificazione familiare e il momento del trapianto renale da donatore vivente dipendono tutti dalla tempistica prevista per l'ESRD.
Per stabilire l'idoneità al trattamento con tolvaptan è necessaria una valutazione della rapidità di progressione della malattia: il genotipo è un elemento fondamentale del modello di rischio
Il foglietto illustrativo della FDA per il tolvaptan (Jynarque) è indicato per i pazienti affetti da ADPKD a rischio di progressione rapida. Il punteggio PROPKD, che integra il genotipo molecolare (variante troncante del gene PKD1 = punteggio massimo) con variabili cliniche (sesso, insorgenza dell’ipertensione, eventi urologici), predice la progressione rapida con un’accuratezza comprovata. I pazienti con un punteggio PROPKD basso (tipicamente varianti non troncanti di PKD2 o PKD1) potrebbero non essere candidati al tolvaptan, evitando così i significativi effetti collaterali del farmaco (poliuria, polidipsia, monitoraggio dell'epatotossicità) in pazienti che difficilmente ne trarrebbero beneficio. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce i dati molecolari per questo modello di stratificazione del rischio.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
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