Fenilchetonuria — livelli elevati di fenilalanina sin dalla nascita a causa di varianti del gene PAH. La mutazione specifica determina se sia sufficiente una sola gestione dietetica o se una terapia sensibile al BH4 possa ampliare le opzioni terapeutiche.

La fenilchetonuria (PKU) è una malattia autosomica recessiva del metabolismo della fenilalanina causata da mutazioni del gene PAH, che codifica per la fenilalanina idrossilasi — l’enzima che converte la fenilalanina in tirosina. Le varianti del gene PAH con perdita di funzione compromettono questa conversione aminoacidica fondamentale, causando un accumulo di fenilalanina a livelli tossici e una carenza di tirosina. Se non trattata, la PKU causa grave disabilità intellettiva, problemi comportamentali, regressione neurologica, eczema, pigmentazione cutanea chiara e un caratteristico odore corporeo di muffa o di topo. Tuttavia, un trattamento precoce con una dieta a basso contenuto di fenilalanina per tutta la vita previene tutte le manifestazioni: gli individui trattati sviluppano un'intelligenza normale e hanno un'aspettativa di vita normale.

La PKU colpisce circa 1 individuo su 10.000-15.000 nelle popolazioni europee, con una prevalenza più elevata in alcune popolazioni asiatiche e mediorientali. Sono state catalogate oltre 1.100 varianti del gene PAH, a dimostrazione di un’ampia eterogeneità genetica. La PKU viene individuata tramite lo screening neonatale universale in tutti i 50 stati degli Stati Uniti sin dagli anni ’60: uno dei primi casi di successo nella prevenzione delle malattie genetiche. È fondamentale notare che circa il 25-50% dei pazienti affetti da PKU è portatore di varianti del gene PAH che conferiscono reattività al BH4 (tetraidrobiopterina): questi individui possono rispondere alla sapropterina (Kuvan), un cofattore sintetico del BH4 che potenzia l'attività enzimatica residua del PAH e può consentire di seguire diete significativamente meno restrittive. La correlazione genotipo-fenotipo è forte: classi specifiche di varianti (in particolare le mutazioni missenso che mantengono un'attività residua) rispondono alla BH4, mentre le varianti nulle e le mutazioni frameshift no.

Una diagnosi di variante della PAH individuata alla nascita tramite lo screening neonatale richiede un intervento dietetico immediato con restrizione della fenilalanina: ciò previene completamente la disabilità intellettiva e le manifestazioni neurologiche. La correlazione genotipo-fenotipo guida direttamente la gestione: le varianti sensibili al BH4 possono rendere i pazienti idonei alla terapia con sapropterina, consentendo potenzialmente diate meno restrittive e una migliore qualità della vita rispetto a una restrizione severa e permanente della fenilalanina. Il trattamento precoce è fondamentale: anche brevi periodi di livelli elevati di fenilalanina durante il periodo neonatale possono causare danni cognitivi permanenti. La diagnosi genetica consente lo screening dei portatori tra i membri della famiglia e la consulenza preconcezionale per le persone affette che pianificano una gravidanza (la PKU materna richiede un rigoroso controllo alimentare durante la gravidanza per prevenire danni al feto).