Farmacogenomica

DPYDTossicità da fluoropirimidine

DPYD codifica l'enzima che degrada la chemioterapia a base di fluoropirimidine (5-FU, capecitabina). Una ridotta attività permette al farmaco di accumularsi a livelli tossici, occasionalmente fatali.

• capecitabineCPIC A
• fluorouracilCPIC A
• tegafur

Identifica le quattro varianti raccomandate dalle linee guida CPIC, incluso l'aplotipo HapB3; gli alleli non funzionanti più rari non vengono analizzati.

TPMTMetilazione delle tiopurine

TPMT metila i farmaci tiopurinici trasformandoli in metaboliti inattivi. Una ridotta attività devia il farmaco verso il midollo osseo, dove può provocare una mielosoppressione grave e talvolta potenzialmente letale.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

Identifica *2, *3B e *3C, che complessivamente spiegano la maggior parte dei casi di deficit di TPMT. La presenza congiunta di *3B e *3C viene interpretata come *3A in cis (convenzione CPIC per dati senza informazione di fase); gli alleli più rari non sono valutati e il dosaggio dell'attività enzimatica rimane lo standard clinico di riferimento.

NUDT15Tolleranza alle tiopurine

NUDT15 inattiva i metaboliti delle tiopurine. Una ridotta attività enzimatica ne consente l'accumulo nel midollo osseo, aumentando il rischio di grave mielosoppressione.

• azathioprineCPIC A
• mercaptopurineCPIC A
• thioguanineCPIC A

NUDT15*3 è l'allele a funzione ridotta più comune (in particolare nelle popolazioni dell'Asia orientale e ispaniche); gli alleli più rari non vengono analizzati.

CYP3A5Clearance di tacrolimus

CYP3A5 elimina l'immunosoppressore tacrolimus impiegato nei trapianti. La maggior parte delle persone presenta due copie dell'allele non funzionante *3 ed elimina il farmaco lentamente; chi esprime l'enzima lo metabolizza rapidamente e raggiunge livelli ematici inferiori con una dose standard.

• tacrolimusCPIC A
• atorvastatin
• cyclosporine
• fluvastatin
• lovastatin
• pitavastatin
• pravastatin
• rosuvastatin
• simvastatin
• sirolimus
• midazolam

Identifica gli alleli *3, *6 e *7. L'allele *3 è comune nella maggior parte delle popolazioni, per cui la maggior parte delle persone di ascendenza europea è non-espressore; *6 e *7 sono rilevanti soprattutto nelle popolazioni di origine africana. Gli alleli più rari non vengono valutati.

SLCO1B1Rischio di miopatia da statine

SLCO1B1 trasporta le statine nel fegato. Gli alleli a funzione ridotta aumentano i livelli ematici di statine e il rischio di effetti collaterali muscolari, più marcati con la simvastatina, ma il CPIC fornisce indicazioni anche per atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina e rosuvastatina.

• atorvastatinCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• lovastatinCPIC A
• pitavastatinCPIC A
• pravastatinCPIC A
• rosuvastatinCPIC A
• simvastatinCPIC A
• elagolix
• methotrexate

ABCG2Esposizione a rosuvastatin

ABCG2 espelle la rosuvastatina dalle cellule e la trasferisce nella bile. La variante Q141K indebolisce tale trasporto, aumentando i livelli ematici del farmaco, e si associa anche a una minore risposta all'allopurinolo.

• rosuvastatinCPIC A

CYP2C9Metabolismo di warfarin e FANS

CYP2C9 elimina il warfarin, la fenitoina e molti FANS, tra cui celecoxib, ibuprofene, meloxicam e piroxicam. Gli alleli a funzione ridotta rallentano questa eliminazione, riducendo la dose di warfarin necessaria e aumentando l'esposizione agli altri farmaci.

• celecoxibCPIC A
• flurbiprofenCPIC A
• fluvastatinCPIC A
• fosphenytoinCPIC A
• ibuprofenCPIC A
• lornoxicamCPIC A
• meloxicamCPIC A
• phenytoinCPIC A
• piroxicamCPIC A
• siponimodCPIC A
• tenoxicamCPIC A
• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• avatrombopag
• dronabinol
• erdafitinib
• lesinurad
• aceclofenac
• aspirin
• diclofenac
• flibanserin
• indomethacin
• lumiracoxib
• nabumetone
• naproxen

Identifica *2 e *3, oltre agli alleli *5, *6, *8 e *11 che risultano più rilevanti nelle popolazioni di origine africana. La variante del cluster CYP2C rs12777823, anch'essa utile a guidare il dosaggio di warfarin in questo gruppo, non viene qui valutata.

VKORC1Sensibilità a warfarin

VKORC1 è il bersaglio diretto di warfarin. L'allele del promotore -1639A riduce l'espressione di VKORC1, pertanto è necessaria una quantità inferiore di warfarin per ottenere lo stesso effetto.

• warfarinCPIC A

CYP4F2Fabbisogno posologico di warfarin

CYP4F2 rimuove la vitamina K dalla circolazione. L'allele *3 lascia una maggiore quantità di vitamina K disponibile, per cui i portatori necessitano generalmente di una dose di warfarin leggermente superiore per raggiungere lo stesso effetto.

• warfarinCPIC A
• acenocoumarolCPIC B
• phenprocoumonCPIC B

CYP2C19Risposta ad antidepressivi, farmaci per l'acidità gastrica e clopidogrel

CYP2C19 elimina diversi antidepressivi comuni (citalopram, escitalopram, sertralina e alcuni antidepressivi triciclici), gli inibitori di pompa protonica usati per il reflusso e le ulcere, e l'antimicotico voriconazolo; inoltre attiva il clopidogrel, antiaggregante piastrinico, nella sua forma efficace. L'attività va da lenta a ultrarapida a seconda degli alleli che possiede.

• amitriptylineCPIC A
• citalopramCPIC A
• clopidogrelCPIC A
• escitalopramCPIC A
• lansoprazoleCPIC A
• omeprazoleCPIC A
• pantoprazoleCPIC A
• sertralineCPIC A
• voriconazoleCPIC A
• brivaracetamCPIC B
• clomipramineCPIC B
• dexlansoprazoleCPIC B
• doxepinCPIC B
• imipramineCPIC B
• trimipramineCPIC B
• carisoprodol
• clobazam
• diazepam
• duloxetine
• esomeprazole
• flibanserin
• fluoxetine
• fluvoxamine
• paroxetine
• rabeprazole
• venlafaxine
• vortioxetine

Identifica gli alleli comuni *2, *3, *4 e *17. CYP2C19 non presenta la complessità del numero di copie di CYP2D6, pertanto l'identificazione degli alleli comuni è molto affidabile; gli alleli rari, tuttavia, non vengono analizzati.

UGT1A1Metabolismo di irinotecan, atazanavir e bilirubina

UGT1A1 coniuga con acido glucuronico la bilirubina e il metabolita attivo di irinotecan, ed è inibito dal farmaco anti-HIV atazanavir. Una ridotta attività enzimatica (dovuta all'allele *28, responsabile della sindrome di Gilbert, e a *6) aumenta il rischio di tossicità da irinotecan e di ittero associato ad atazanavir.

• atazanavirCPIC A
• irinotecanCPIC A
• belinostatCPIC B
• dolutegravir
• nilotinib
• pazopanib
• raltegravir

Identifica la variante codificante *6, diffusa nelle popolazioni dell'Asia orientale. La ripetizione TA *28 responsabile della sindrome di Gilbert non può essere rilevata da dati su singole varianti ed è indicata nell'analisi approfondita; gli alleli più rari non vengono analizzati.

NAT2Stato di acetilatore

NAT2 acetila una famiglia di farmaci di uso consolidato. Circa la metà delle persone di origine europea presenta un fenotipo di acetilatore lento; ciò aumenta l'esposizione al farmaco e, di conseguenza, la probabilità di danno epatico da isoniazid o di lupus indotto da hydralazine.

• hydralazineCPIC A
• amifampridine
• amifampridine phosphate
• procainamide
• sulfamethoxazole / trimethoprim
• sulfasalazine
• isoniazid

Identifica i tre alleli che definiscono il fenotipo lento (*5, *6 e *7) rispetto all'allele rapido *4, senza determinazione della fase (unphased): si tratta dell'approccio standard per i dati non fasati, accurato per la maggior parte delle persone, sebbene gli aplotipi di NAT2 più rari non vengano valutati.

CYP2B6Metabolismo di efavirenz

CYP2B6 elimina efavirenz, un farmaco per l'HIV. Gli alleli a funzionalità ridotta aumentano i livelli ematici del farmaco, fattore principale alla base di sogni vividi, vertigini e altri effetti sul sistema nervoso centrale che inducono spesso all'interruzione della terapia.

• efavirenzCPIC A
• sertralineCPIC B
• bupropion
• nevirapine
• methadone

Identifica *6 (516G>T con 785A>G), *9 (solo 516G>T) e *18. In assenza di determinazione della fase (unphased), la presenza concomitante di 516G>T e 785A>G viene interpretata come un singolo cromosoma *6; gli alleli più rari non vengono valutati.

CFTRRisposta a ivacaftor

CFTR codifica per il canale del cloro che risulta difettoso nella fibrosi cistica. Ivacaftor favorisce l'apertura di alcuni canali difettosi, risultando efficace solo nelle persone affette da fibrosi cistica portatrici di specifiche varianti responsive.

• ivacaftorCPIC A
• ataluren

Identifica le varianti responsive a ivacaftor incluse nelle linee guida CPIC; l'elenco ben più esteso di varianti attualmente approvate per ivacaftor e per i modulatori in combinazione (come elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor) non viene valutato.