Sindrome di Peutz-Jeghers — una sindrome da amartoma ereditaria che comporta un rischio cumulativo di cancro superiore all'85% in sei apparati, con protocolli di sorveglianza che devono essere avviati fin dall'infanzia.
Il gene STK11 è incluso nell'elenco dei risultati secondari della versione 3.2 delle linee guida ACMG SF. Il sequenziamento dell'intero genoma consente una caratterizzazione completa del gene STK11, comprese le grandi delezioni genomiche che rappresentano circa il 30% dei casi di sindrome di Peutz-Jeghers (PJS) e che non vengono rilevate in modo affidabile dai pannelli di sequenziamento standard.
Sindrome di Peutz-Jeghers
La sindrome di Peutz-Jeghers (PJS) è una sindrome ereditaria autosomica dominante caratterizzata da poliposi gastrointestinale e predisposizione al cancro, causata da varianti patogene germinali nel gene STK11 (serina/treonina chinasi 11, noto anche come LKB1) sul cromosoma 19p13.3. Il gene STK11 codifica per una chinasi soppressore tumorale che attiva l’AMPK e regola la polarità cellulare e il metabolismo energetico. La PJS è caratterizzata dallo sviluppo di polipi amartomatosi caratteristici in tutto il tratto gastrointestinale (in particolare nell'intestino tenue), da una pigmentazione mucocutanea distintiva (macchie di melanina su labbra, mucosa orale, dita e regione perianale) e da un rischio di cancro drasticamente elevato in diversi organi. La PJS ha una prevalenza di circa 1 su 50.000-200.000.
Il rischio cumulativo di sviluppare un tumore nel corso della vita nei pazienti affetti da PJS è straordinariamente elevato — stimato a oltre l'85% entro i 70 anni per qualsiasi tipo di tumore. I rischi individuali di sviluppare un tumore nel corso della vita includono: tumori gastrointestinali (intestino tenue ~13%, colon-retto ~40%, stomaco ~29%), tumore al pancreas (~36%), tumore al seno (~54% nelle donne), tumori ginecologici (adenocarcinoma cervicale ~10%, uterino ~9%, tumore ovarico a cordoni sessuali con tubuli anulari ~21%) e tumore al polmone (~15%). La sorveglianza deve iniziare nell'infanzia e deve comprendere contemporaneamente più sistemi d'organi. I polipi dell'intestino tenue causano intussuscezioni ricorrenti nell'infanzia, che spesso richiedono un intervento chirurgico d'urgenza — prevenibili con una regolare sorveglianza dell'intestino tenue e una polipectomia profilattica quando vengono identificati polipi di grandi dimensioni.
Circa il 94-96% dei casi di PJS che soddisfano i criteri diagnostici sindromici presenta una variante patogena identificabile del gene STK11. Le delezioni o duplicazioni di grandi dimensioni rilevabili tramite MLPA o analisi delle variazioni del numero di copie rappresentano circa il 30% delle varianti patogene di STK11; queste non vengono individuate dai pannelli standard basati esclusivamente sul sequenziamento degli esoni. Il restante ~4-6% dei casi clinici di PJS senza varianti STK11 rilevabili può rappresentare mosaicismo somatico, varianti introniche profonde o eterogeneità genetica. STK11 è incluso nell'elenco dei risultati secondari ACMG SF v3.2, a testimonianza della disponibilità di interventi di sorveglianza efficaci che riducono sostanzialmente la mortalità per cancro nei portatori confermati.
Il 30% delle varianti patogene del gene STK11 consiste in delezioni estese che sfuggono ai pannelli di sequenziamento standard. In una sindrome in cui la sorveglianza oncologica deve iniziare fin dall'infanzia, una diagnosi mancata comporta conseguenze che durano tutta la vita.
Una su tre delle varianti del gene STK11 responsabili della PJS è una delezione: i pannelli di sequenziamento standard non le rilevano
Circa il 30% delle varianti patogene confermate del gene STK11 consiste in ampie delezioni genomiche che interessano uno o più esoni. I pannelli standard di sequenziamento di nuova generazione che sequenziano gli esoni codificanti di STK11 non rilevano in modo affidabile le delezioni di grandi dimensioni senza un’analisi specifica delle varianti del numero di copie. In diverse famiglie affette da PJS con fenotipo clinico completo — pigmentazione mucocutanea, polipi amartomatosi multipli e storia familiare caratteristica — sono state riscontrate delezioni di STK11 che hanno preceduto di mesi o anni i risultati negativi dei pannelli. In una sindrome in cui la sorveglianza pediatrica dell'intestino tenue inizia all'età di 8 anni (raccomandazione NCCN) e quella del pancreas all'età di 35 anni, un ritardo diagnostico di tale entità ha conseguenze dirette sulla prevenzione del cancro.
La sorveglianza PJS copre contemporaneamente sei diversi tipi di tumore, il che richiede una sola diagnosi definitiva per avviare il protocollo completo
La conferma della diagnosi molecolare di STK11 dà avvio a un protocollo di sorveglianza multiorganica che differisce sostanzialmente dalle raccomandazioni standard per lo screening oncologico. Le linee guida NCCN PJS raccomandano: endoscopia superiore e colonscopia a partire dagli 8-10 anni; endoscopia dell’intestino tenue/endoscopia capsulare a partire dagli 8-10 anni; RM mammaria annuale a partire dai 25 anni con mammografia a partire dai 30; ecografia pelvica annuale o valutazione dell'endometrio a partire dai 18 anni; sorveglianza del pancreas a partire dai 35 anni (ecografia endoscopica/RM); ed esame testicolare nei maschi dalla nascita (rischio SCTAT). Nessun programma standard di screening oncologico copre tutte queste procedure: una diagnosi molecolare confermata di PJS è il prerequisito per avviare il protocollo completo che rende significativa la sorveglianza.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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