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Rapporto sulle condizioni · Endocrino

Sindrome di Pendred

Il sequenziamento dell'intero genoma legge l'intero gene SLC26A4 (inclusi le varianti introniche profonde dimostratesi recentemente patogene), fornendo la diagnosi molecolare che distingue la sindrome di Pendred dalla DFNB4 non sindromica e guida la valutazione dell'idoneità all'impianto cocleare.

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Informazioni su questo condition

La sindrome di Pendred (PDS) è una patologia genetica clinicamente variabile, caratterizzata da ipoacusia neurosensoriale bilaterale e gozzo eutiroideo.

La sindrome di Pendred è una malattia autosomica recessiva causata da varianti patogene bialleliche in SLC26A4 (cromosoma 7q22.3), che codifica per la pendrina, un trasportatore di anioni espresso nell'orecchio interno, nella tiroide e nel rene. Nell'orecchio interno la pendrina è essenziale per l'omeostasi del fluido endolinfatico; la sua carenza provoca l'ingrandimento dell'acquedotto vestibolare (EVA) e anomalie cocleari (malformazione a partizione incompleta di tipo II/di Mondini). Le varianti patogene di SLC26A4 sono la causa più comune di ipoacusia ereditaria sindromica nel mondo e rappresentano circa il 5-10% di tutte le ipoacusie neurosensoriali ereditarie.

L'ipoacusia nella sindrome di Pendred è tipicamente congenita o a esordio precoce, bilaterale, neurosensoriale e spesso progressiva; le perdite uditive fluttuanti scatenate da traumi cranici minori o barotraumi sono caratteristiche a causa dell'acquedotto vestibolare ingrandito. La componente tiroidea consiste in un gozzo eutiroideo o con ipotiroidismo subclinico, che di solito compare nella tarda infanzia o nell'adolescenza. Molti pazienti non sviluppano mai un gozzo clinicamente evidente, con conseguente sottodiagnosi: vengono classificati come affetti da 'ipoacusia non sindromica con EVA' (DFNB4) anziché da sindrome di Pendred. La distinzione è molecolare: entrambe le condizioni sono causate da varianti di SLC26A4.

L'impianto cocleare è molto efficace per l'ipoacusia della sindrome di Pendred/DFNB4, con ottimi risultati nella percezione del linguaggio nella maggior parte dei pazienti, spesso superiori a quelli ottenuti con l'impianto cocleare in altre cause di sordità. Tuttavia, l'anatomia dell'acquedotto vestibolare ingrandito comporta considerazioni chirurgiche (rischio di fuoriuscita di perilinfa durante la cocleostomia) e richiede chirurghi impiantatori cocleari esperti. La conferma molecolare delle varianti di SLC26A4 consente un monitoraggio tiroideo proattivo (TSH annuale, ecografia tiroidea), un'adeguata pianificazione chirurgica dell'impianto cocleare e una consulenza sulla natura progressiva dell'ipoacusia e sull'importanza di evitare i traumi cranici.

Ogni bambino con acquedotto vestibolare ingrandito (EVA) alla TC o alla RM dell'osso temporale dovrebbe sottoporsi al test molecolare per SLC26A4: l'EVA è presente in praticamente il 100% dei pazienti con SLC26A4 bialleliche ed è il reperto radiologico più costante.

Le 2 patologie che analizziamo

Sindrome di Pendred

Autosomica recessiva

La sindrome di Pendred (PDS) è una patologia genetica clinicamente variabile, caratterizzata da ipoacusia neurosensoriale bilaterale e gozzo eutiroideo.

Cosa cambia con una diagnosi

Apparecchi acustici con eventuale passaggio all'impianto cocleare; monitoraggio tiroideo (TSH annuale, ecografia tiroidea); prevenzione dei traumi cranici; impianto cocleare chirurgico con tecnica specifica per EVA; levotiroxina in caso di ipotiroidismo

Geni analizzati

Conosciuto anche come

autosomal recessive sensorineural hearing impairment and goiter; autosomal recessive sensorineural hearing impairment and goitre; deafness with goiter; deafness with goitre; goiter-deafness syndrome; hypothyroidism, congenital, due to dyshormonogenesis, 2B; PDS; TDH2B; thyroid dyshormonogenesis 2B; thyroid hormonogenesis, genetic defect in, 2B

MONDO:0010134OMIM 274600Orphanet 705MedGen 82890

Ipoacusia non sindromica autosomica recessiva 4 (acquedotto vestibolare ingrandito)

Autosomica recessiva

Ipoacusia correlata a SLC26A4 con acquedotto vestibolare ingrandito ma senza gozzo; rientra nello stesso spettro della sindrome di Pendred.

Geni analizzati

Conosciuto anche come

autosomal recessive deafness 4 with enlarged vestibular aqueduct; autosomal recessive nonsyndromic deafness 4; autosomal recessive nonsyndromic deafness type 4; DFNB4; enlarged vestibular aqueduct; enlarged vestibular aqueduct, digenic; neurosensory nonsyndromic recessive deafness 4

MONDO:0010933OMIM 600791MedGen 761234

Perché scegliere il sequenziamento dell'intero genoma

SLC26A4 è la causa più comune di ipoacusia neurosensoriale con acquedotto vestibolare ingrandito. Le varianti introniche profonde di SLC26A4 sono ora riconosciute come patogene e non sono rilevabili dai pannelli di sequenziamento limitati agli esoni.

Le varianti introniche profonde di SLC26A4 risolvono il problema del «secondo allele mancante» nei pazienti con EVA

Molti pazienti con acquedotto vestibolare ingrandito e ipoacusia presentano una sola variante codificante di SLC26A4 identificabile con il sequenziamento standard degli esoni: il problema del 'secondo allele mancante'. Ricerche recenti hanno identificato varianti introniche profonde di SLC26A4 che creano siti di splicing aberranti, responsabili di una quota rilevante di questi casi finora non risolti. Queste varianti introniche non sono visibili ai pannelli di sequenziamento degli esoni, ma vengono lette direttamente dal sequenziamento dell'intero genoma, che valuta l'intero locus di SLC26A4, inclusi tutti gli introni.

L'ipoacusia progressiva nella sindrome di Pendred richiede una gestione differente rispetto alla sordità congenita stabile

L'ipoacusia nei pazienti con SLC26A4 presenta caratteristicamente fluttuazioni e progressione: episodi di calo improvviso dell'udito possono essere scatenati da traumi cranici, cambiamenti di altitudine o anche da sforzi fisici minori. I genitori di un bambino con ipoacusia confermata da SLC26A4 necessitano di una consulenza specifica: evitare gli sport di contatto e le attività con rischio di trauma cranico, rivolgersi immediatamente a un audiologo dopo qualsiasi trauma alla testa e tenere presente che, col tempo, le protesi acustiche potrebbero non essere più sufficienti, con eventuale necessità di impianto cocleare. Questo decorso progressivo è diverso dalla sordità congenita stabile causata dalle varianti di GJB2 e richiede una diversa pianificazione della gestione nel tempo.

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