Sindrome di Pendred — la causa sindromica più comune di perdita uditiva ereditaria, in cui il genotipo del gene SLC26A4 determina se la perdita uditiva sarà progressiva e se è necessario un monitoraggio della tiroide.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di analizzare il gene SLC26A4 nella sua interezza — comprese le varianti introniche profonde di cui è stata recentemente dimostrata la patogenicità — fornendo la diagnosi molecolare che distingue la sindrome di Pendred dalla mutazione DFNB4 non sindromica e guida la valutazione dell'idoneità all'impianto cocleare.
Sindrome di Pendred
La sindrome di Pendred è una malattia autosomica recessiva causata da varianti patogene bialleliche nel gene SLC26A4 (cromosoma 7q22.3), che codifica la pendrina, un trasportatore di anioni espresso nell’orecchio interno, nella tiroide e nei reni. Nell'orecchio interno, la pendrina è fondamentale per l'omeostasi del liquido endolinfatico; la sua carenza causa l'ingrossamento dell'acquedotto vestibolare (EVA) e anomalie cocleari (partizione incompleta di tipo II/malformazione di Mondini). Le varianti patogene del gene SLC26A4 sono la causa più comune di perdita uditiva ereditaria sindromica a livello mondiale e rappresentano circa il 5-10% di tutte le perdite uditive neurosensoriali ereditarie.
La perdita dell’udito nella sindrome di Pendred è tipicamente congenita o a esordio precoce, bilaterale, neurosensoriale e spesso progressiva; sono caratteristiche le fluttuazioni dell’udito innescate da lievi traumi cranici o barotraumi, dovute all’allargamento dell’acquedotto vestibolare. La componente tiroidea consiste in un gozzo eutiroideo o ipotiroideo subclinico che compare tipicamente nella tarda infanzia o nell’adolescenza. Molti pazienti non sviluppano mai un gozzo clinicamente evidente, il che porta a una sottodiagnosi: essi vengono classificati come affetti da "perdita dell'udito non sindromica con EVA" (DFNB4) piuttosto che dalla sindrome di Pendred. La distinzione è di natura molecolare: entrambe le condizioni sono causate da varianti del gene SLC26A4.
L'impianto cocleare è altamente efficace nella perdita uditiva associata alla sindrome di Pendred/DFNB4, con eccellenti risultati nella percezione del parlato nella maggior parte dei pazienti — spesso superiori a quelli ottenuti con l'impianto cocleare in altre cause di sordità. Tuttavia, l'anatomia dell'acquedotto vestibolare allargato comporta alcune considerazioni chirurgiche (rischio di fuoriuscita di perilinfa durante la cocleostomia) e richiede chirurghi esperti in impianti cocleari. La conferma molecolare delle varianti del gene SLC26A4 consente un monitoraggio proattivo della tiroide (TSH annuale, ecografia tiroidea), un'adeguata pianificazione chirurgica dell'impianto cocleare e una consulenza sulla natura progressiva della perdita uditiva e sulla prevenzione dei traumi cranici.
A tutti i bambini in cui la TC o la RM dell'osso temporale evidenziano un acquedotto vestibolare allargato (EVA) dovrebbe essere prescritto un test molecolare per il gene SLC26A4: l'EVA è presente praticamente nel 100% dei pazienti con mutazione biallelica del gene SLC26A4 e rappresenta il riscontro radiologico più ricorrente.
Il gene SLC26A4 è la causa più comune di perdita dell'udito neurosensoriale associata all'allargamento dell'acquedotto vestibolare. Le varianti introniche profonde del gene SLC26A4 sono ormai riconosciute come patogene e non vengono rilevate dai pannelli di sequenziamento che analizzano solo gli esoni.
Le varianti introniche profonde del gene SLC26A4 risolvono il problema del «secondo allele mancante» nei pazienti affetti da EVA
Molti pazienti con ingrossamento dell'acquedotto vestibolare e perdita dell'udito presentano una sola variante codificante identificabile del gene SLC26A4 nel sequenziamento standard degli esoni: il cosiddetto problema del «secondo allele mancante». Ricerche recenti hanno identificato varianti introniche profonde del gene SLC26A4 che creano siti di splicing aberranti, responsabili di una parte consistente di questi casi precedentemente irrisolti. Queste varianti introniche non sono rilevabili dai pannelli di sequenziamento degli esoni, ma vengono individuate direttamente dal sequenziamento dell'intero genoma, che analizza il locus SLC26A4 completo, inclusi tutti gli introni.
La perdita progressiva dell'udito nella sindrome di Pendred richiede un approccio terapeutico diverso rispetto alla sordità congenita stabile
La perdita uditiva nei pazienti affetti da SLC26A4 è caratterizzata da fluttuazioni e progressione: episodi di improvviso calo dell'udito possono essere scatenati da traumi cranici, sbalzi di altitudine o anche da uno sforzo fisico minimo. I genitori di un bambino con perdita uditiva confermata da SLC26A4 necessitano di una consulenza specifica: evitare sport di contatto e attività che comportano il rischio di trauma cranico, richiedere una valutazione audiologica immediata dopo qualsiasi trauma cranico e prevedere che gli apparecchi acustici possano diventare insufficienti nel tempo, con l'eventuale necessità di un impianto cocleare. Questo decorso progressivo è diverso dalla sordità congenita stabile causata dalle varianti del gene GJB2 e richiede una pianificazione della gestione longitudinale diversa.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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