Carcinoma mammario ereditario PALB2 — un gene associato al carcinoma mammario ad alta penetranza che è stato riclassificato solo di recente, il che significa che migliaia di pazienti hanno ricevuto risultati negativi al test BRCA prima che il gene PALB2 fosse aggiunto ai pannelli standard.
Il sequenziamento dell'intero genoma analizza contemporaneamente i geni PALB2, BRCA1, BRCA2 e tutti i geni associati al cancro ereditario raccomandati dall'ACMG, compresi i pazienti risultati negativi al test BRCA anni prima che il gene PALB2 fosse riconosciuto come gene ad alta penetranza.
Rischio di cancro al seno ereditario associato al gene PALB2
Il gene PALB2 (partner e localizzatore di BRCA2) codifica una proteina che funge da ponte molecolare tra BRCA1 e BRCA2 nella risposta al danno al DNA e nella via della ricombinazione omologa. Le varianti patogene bialleliche del gene PALB2 causano l’anemia di Fanconi del gruppo di complementazione N, una sindrome caratterizzata da grave insufficienza midollare e predisposizione al cancro. Le varianti patogene monoalleliche (eterozigoti) del gene PALB2 comportano un rischio di cancro al seno notevolmente elevato. Uno studio collaborativo di riferimento pubblicato sul New England Journal of Medicine (2014) e confermato da successive meta-analisi ha stabilito un rischio cumulativo medio di cancro al seno nel corso della vita pari a circa il 35% per i portatori di varianti patogene di PALB2 nel complesso, che sale al 58% nei portatori con una storia familiare di cancro al seno — effettivamente equivalente al BRCA2 in termini di penetranza.
Nel 2014 il gene PALB2 è stato ufficialmente riclassificato come gene del cancro al seno ad alta penetranza. Questa riclassificazione ha implicazioni cliniche dirette per tutte le pazienti BRCA-negative che sono state sottoposte a test secondo il paradigma precedente, quando il gene PALB2 era classificato come a penetranza moderata: le pazienti che si sono sottoposte a test per il cancro al seno ereditario prima del 2015 potrebbero avere un risultato riportato come completamente negativo, risalente a prima del riconoscimento dell’alta penetranza del gene PALB2. Le varianti patogene di PALB2 aumentano anche il rischio di cancro alle ovaie (rischio stimato nell'arco della vita di circa il 5-8%, inferiore a quello di BRCA1/2) e il rischio di cancro al pancreas. I portatori maschi di PALB2 hanno un rischio maggiore di cancro al seno.
La gestione clinica delle portatrici di varianti patogene del gene PALB2 è in continua evoluzione. Le attuali linee guida NCCN (2024) raccomandano una risonanza magnetica mammaria annuale con mezzo di contrasto a partire dai 30 anni per le portatrici del gene PALB2, valutando la possibilità di una mastectomia profilattica in base alla storia familiare e al rischio stimato nel corso della vita. Ai portatori con una forte storia familiare di cancro al seno e un rischio a vita che si avvicina ai livelli equivalenti al BRCA2 può essere proposta una chirurgia di riduzione del rischio nell'ambito di un processo decisionale condiviso. I portatori del gene PALB2 affetti da cancro al seno possono trarre beneficio dalla terapia con inibitori PARP — l'ipotesi terapeutica alla base di diversi studi clinici in corso, data la funzione del PALB2 nella via di ricombinazione omologa BRCA1/2.
I pazienti risultati negativi al test BRCA prima del 2015 potrebbero non essere mai stati sottoposti al test per il gene PALB2. I pannelli standard incentrati sul gene BRCA, ai quali è stato aggiunto in seguito il gene PALB2, utilizzano spesso metodi di sequenziamento limitati che non rilevano le varianti strutturali.
Un risultato negativo al test BRCA non equivale a un risultato negativo al test per il cancro al seno ereditario
Il mercato dei test commerciali per il cancro ereditario si è sviluppato attorno ai geni BRCA1 e BRCA2. Per molti anni, il «test BRCA» è stato di fatto il test di riferimento per il cancro al seno ereditario. La riclassificazione del gene PALB2 come gene ad alta penetranza, avvenuta nel 2014, ha creato una lacuna: i pazienti che prima di quella data avevano ricevuto risultati relativi esclusivamente ai geni BRCA presentano una valutazione del cancro ereditario formalmente incompleta. Inoltre, alcuni pannelli multigenici hanno aggiunto il PALB2 a posteriori con una copertura di sequenziamento limitata che non rileva grandi delezioni o varianti introniche profonde. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce un sequenziamento completo del PALB2 come parte di una valutazione completa del cancro ereditario, includendo contemporaneamente tutti i geni BRCA1/2, PALB2, CHEK2, ATM e i geni del cancro raccomandati dall'ACMG.
Lo stato del gene PALB2 determina l'idoneità al trattamento con inibitori PARP: una decisione clinica su cui basare direttamente l'azione
L'olaparib e il talazoparib — inibitori della PARP approvati per il trattamento del carcinoma mammario con mutazioni dei geni BRCA1/2 — sfruttano la deficienza della ricombinazione omologa causata dalla perdita di funzione dei geni BRCA1/2. Il PALB2 opera nello stesso percorso della ricombinazione omologa (HR) e i dati emergenti dagli studi clinici suggeriscono che le portatrici del PALB2 affette da carcinoma mammario potrebbero rispondere al trattamento con inibitori della PARP. Gli studi in corso, tra cui le coorti di estensione di OlympiAD e lo studio PATINA, stanno valutando gli inibitori PARP specificamente nei pazienti PALB2-positivi. Conoscere lo stato di PALB2 al momento della diagnosi di cancro al seno può determinare l'idoneità alla sperimentazione clinica e orientare la scelta del trattamento — una decisione che richiede un risultato completo del pannello genetico del cancro ereditario, non un test storico limitato al solo BRCA.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
I test genetici mirati — compresi i pannelli standard per il cancro ereditario — analizzano un elenco predefinito di varianti note in un insieme specifico di geni. Sono progettati per individuare ciò che già sanno di dover cercare. Il sequenziamento dell’intero genoma analizza l’intero genoma: tutti i 6 miliardi di coppie di basi, ogni gene, ogni regione tra i geni. Uno studio della Mayo Clinic pubblicato su JAMA Oncology ha rilevato che le linee guida standard per i test trascuravano più della metà dei pazienti con mutazioni tumorali ereditarie. Genome Test non ha un elenco fisso.
Cosa riceverò quando i miei risultati saranno pronti?
Il tuo Dante Genome fornisce oltre 200 referti pronti per i medici, organizzati per categoria clinica: tumori ereditari, patologie cardiache, malattie rare, farmacogenomica, stato di portatore e altro ancora. I referti vengono inviati al tuo Genome Manager protetto e sono formattati per un utilizzo clinico immediato. I tuoi dati genomici vengono conservati in modo permanente e rianalizzati automaticamente man mano che la scienza progredisce.
Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
In che cosa si differenzia da un test del DNA per privati come 23andMe o AncestryDNA?
I test del DNA per il grande pubblico utilizzano chip di genotipizzazione che analizzano meno dello 0,1% del genoma, ovvero un minuscolo insieme preselezionato di varianti comuni. Sono ottimizzati per l’ascendenza e i tratti a livello di popolazione, non per risultati genetici clinici. Il Dante Genome Test sequenzia il 100% del tuo genoma con una copertura di 30X, lo stesso standard utilizzato in ambito diagnostico clinico. I due test non sono comparabili in termini di portata, metodologia o utilità clinica.
Quanto tempo ci vuole per ottenere i risultati e in che modo vengono comunicati?
Il kit per il prelievo viene spedito entro 48 ore dall'ordine. Una volta che il campione arriva al nostro laboratorio certificato CLIA, il sequenziamento e l'analisi richiedono 6–8 settimane. I risultati vengono inviati in modo sicuro al tuo Genome Manager, dove potrai accedere ai tuoi referti, condividerli con il tuo medico e ricevere aggiornamenti automatici man mano che vengono convalidati nuovi risultati rispetto al tuo genoma.
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Dante Labs collabora con associazioni di pazienti di qualsiasi dimensione — per il rischio di cancro al seno ereditario associato al gene PALB2 e altre patologie, sia rare che comuni. Supportiamo associazioni in qualsiasi paese, comprese quelle virtuali.
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