La malattia di Niemann-Pick — una famiglia di malattie da accumulo lisosomiale in cui il tipo C si presenta sotto forma di disturbo psichiatrico, atassia progressiva o demenza negli adulti per una media di 7 anni prima che venga formulata la diagnosi genetica.
Il sequenziamento dell'intero genoma consente di valutare contemporaneamente i geni SMPD1 (tipi A e B) e NPC1/NPC2 (tipo C), identificando le varianti NPC1/NPC2 trattabili negli adulti che presentano paralisi dello sguardo verticale, atassia cerebellare o declino cognitivo a esordio precoce.
Malattia di Niemann-Pick
La malattia di Niemann-Pick (NPD) comprende una serie di malattie da accumulo lisosomiale geneticamente e clinicamente distinte. I tipi A e B sono causati da varianti patogene del gene SMPD1 (sfingomielina fosfodiesterasi 1) situato sul cromosoma 11p15.4, che codifica la sfingomielinasi acida; la loro carenza provoca un accumulo di sfingomielina nei macrofagi del fegato, della milza, dei polmoni e del cervello. Il tipo A è una grave condizione neurodegenerativa infantile con esito letale entro i 3 anni di età; il tipo B è una forma attenuata con coinvolgimento principalmente viscerale e caratteristiche neurologiche variabili, con sopravvivenza fino all'età adulta. La malattia di Niemann-Pick di tipo C è causata da varianti nei geni NPC1 (95%) o NPC2 (5%) su cromosomi diversi — questi codificano proteine che mediano il trasporto intracellulare del colesterolo — ed è fisiopatologicamente e clinicamente distinta dai tipi A e B.
La malattia di Niemann-Pick di tipo C (NPC) è senza dubbio la malattia da accumulo lisosomiale più difficile da diagnosticare. Nelle forme ad esordio adolescenziale e in età adulta — che rappresentano circa il 50% di tutti i casi di NPC — il quadro clinico imita comuni condizioni neurologiche e psichiatriche: paralisi verticale dello sguardo sopranucleare (VSGP — un riscontro quasi patognomonico per l’NPC ma spesso non riconosciuto), atassia cerebellare, distonia, disartria, disfagia, declino cognitivo e sintomi psichiatrici tra cui psicosi, depressione e ansia. Il tempo medio che intercorre tra l'insorgenza dei sintomi e la diagnosi di NPC nei casi ad esordio adolescenziale/adulto è di circa 4-7 anni, durante i quali ai pazienti possono essere formulate diagnosi errate di sclerosi multipla, atassia spinocerebellare, disturbo bipolare o schizofrenia.
Il miglustat (Zavesca), una terapia di riduzione del substrato, è approvato in Europa per la stabilizzazione neurologica della NPC: rallenta il ritmo di progressione neurologica ed è più efficace se somministrato nelle prime fasi del decorso della malattia. L’arimoclomol, un amplificatore delle proteine da shock termico, è in fase avanzata di sviluppo clinico per la NPC. Queste terapie modificanti il decorso della malattia rendono la diagnosi molecolare della NPC direttamente terapeutica: una variante patogena confermata di NPC1 o NPC2 rende il paziente idoneo all'arruolamento nella sperimentazione clinica con miglustat e arimoclomol. Nei tipi A/B, l'olipudase alfa (Xenpozyme), una terapia enzimatica sostitutiva, è stata approvata nel 2022 per le manifestazioni non neurologiche del deficit di sfingomielinasi acida.
La NPC a esordio molto tardivo (età >40 anni) può presentarsi come una demenza atipica o come una sindrome simile alla demenza frontotemporale. La NPC deve essere presa in considerazione in qualsiasi adulto di età inferiore ai 60 anni che presenti paralisi dello sguardo verticale, atassia cerebellare inspiegabile o declino cognitivo precoce accompagnato da splenomegalia.
SMPD1 e NPC1/NPC2 sono geni distinti che richiedono test diversi. I biomarcatori plasmatici degli ossisteroli consentono di individuare la NPC, ma non sono specifici: per una conferma molecolare è necessario il sequenziamento completo dei geni NPC1 e NPC2. Il sequenziamento dell'intero genoma consente di analizzare contemporaneamente tutti i geni della malattia di Niemann-Pick.
La paralisi dello sguardo verticale in un giovane adulto è praticamente patognomonica della NPC, ma per confermare la diagnosi di NPC sono necessari test molecolari
La paralisi dello sguardo verticale sopranucleare — caratterizzata da una riduzione o dall’assenza dei movimenti oculari verticali volontari — è la caratteristica clinica più distintiva della NPC e si osserva raramente in altre patologie. Se associata ad atassia cerebellare, declino cognitivo e una storia di ittero neonatale prolungato o splenomegalia infantile, dovrebbe indurre a una valutazione immediata per la NPC. La misurazione degli ossisteroli plasmatici (24S-idrossicolesterolo, 25-idrossicolesterolo, 7-chetocolesterolo) fornisce un biomarcatore di screening sensibile, ma non specifico. La diagnosi molecolare di conferma richiede il sequenziamento completo dei geni NPC1 (42 esoni) e NPC2, che non presentano hotspot e richiedono un'analisi completa. Il sequenziamento dell'intero genoma fornisce questi dati contemporaneamente.
La terapia con miglustat richiede una diagnosi molecolare confermata e dovrebbe essere avviata il più presto possibile nel decorso della malattia neurologica associata al NPC
L'effetto del miglustat nella NPC consiste nel rallentare la progressione della malattia; esso non è in grado di invertire il danno neurologico già subito. I dati delle sperimentazioni cliniche e gli studi di registro dimostrano costantemente che l'inizio precoce della terapia con miglustat nel decorso della malattia neurologica è associato a una migliore conservazione della funzione neurologica. Ogni anno di ritardo nella diagnosi della NPC ad esordio nell'età adulta rappresenta un anno di accumulo di danni neurologici prima che il trattamento possa iniziare. La conferma della diagnosi molecolare di NPC1 o NPC2 è il prerequisito per l'inizio della terapia con miglustat: una diagnosi basata sui soli sintomi non è sufficiente per l'approvazione del farmaco nella maggior parte delle giurisdizioni. Il sequenziamento dell'intero genoma riduce i tempi necessari per la conferma molecolare.
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Domande frequenti sul sequenziamento dell'intero genoma.
Qual è la differenza tra il sequenziamento dell'intero genoma e un test genetico mirato?
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Cosa succede se viene individuata una variante clinicamente significativa?
Se viene individuata una variante patogena o potenzialmente patogena, questa verrà chiaramente segnalata nel vostro referto pronto per il medico, corredato dal contesto clinico, dalle evidenze scientifiche pubblicate e dalle azioni consigliate. Vi consigliamo di condividere qualsiasi risultato clinicamente significativo con il vostro medico o con un consulente genetico, che potrà guidarvi nelle decisioni relative alla sorveglianza, alla riduzione del rischio o ai test a cascata per i membri della famiglia.
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